奎宁简介与综述

奎宁简介与综述摘要：本文对奎宁进行综合论述，简要介绍其历史、合成、药理等各方面的情况。1.起源与结构奎宁（quinine）是一种生物碱，也称之为金鸡纳碱（cinconaalkaloids）（据说可能因治愈西班牙总督夫人Chinchon而得名），它广泛存在于金鸡纳树皮中，19世纪初，人们已经知道金鸡纳树皮粉可用于治疗疟疾。1820年P.Jpelletier和J.Bcaventou揭示出奎宁是金鸡纳霜的活性成分并且首先提取得到纯品。1852年,L.Pasteur对其进行最初的立体化学研究,阐明其为左旋体,在1854年,A.Strecker确定它的实验式为C20H24N2O2,之后被Zd.Skroup所证实.。在1970年，P.Rabe确证它的各个原子的正确连接次序，至1940s它的立体结构被彻底解决结构式如下【1】：2.合成简史1856年，William.H.Perkin尝试用重铬酸钾氧化N-烯丙基甲苯胺制备奎宁，没有成功。1853年，法国科学家巴斯德(PasteurL)在进行对映异构体酒石酸的拆分研究中也探索过用奎宁(碱)作为拆分剂的工作。他发现,奎宁用硫酸水溶液加热处理后可生成现在称为奎尼辛的化合物。1908年，基于巴斯德的发现,德国化学家RabeP给出了奎宁的正确构造,从而使化学界能得以理性地开始合成奎宁的设计。Rabe认为可从奎尼辛来合成奎宁（在乙醇/乙醇钠体系中用铝粉的还原)。1943年,PrelogV发现奎尼辛的分解产物高部奎宁.。1944年,Woodward和后来也是卡宾化学开拓者之一的Doering一起从间羟基苯甲醛出发，得到得到了立体构型得以确认的重要中间体化合物A,A和B经Dieckmann缩合后可转化生成奎尼辛。Ａ：B:20世纪70年代，瑞士HoffmannLaRoche公司的Uskokovic采用相似的合成策略，从不同原料出发得到了脱氧奎宁(deoxyquinine,10),然后再氧化也得到了奎宁。3.现代合成路线[2]4药品说明4.1药理作用奎宁能与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制原虫的蛋白合成，作用较氯奎为弱。另外，奎宁能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。奎宁也引起疟色素凝集，但发展缓慢，很少形成大团块，并常伴随着细胞死亡。电子显微镜观察，可见原虫的核和外膜肿胀，并有小空泡，血细胞颗粒在小空泡内聚合，此与氯喹的色素凝集有所不同。在血液中，一定浓度的奎宁可导致被寄生红细胞早熟破裂，从而阻止裂殖体成熟。奎宁对红外期无效，不能根治良性疟，长疗程可根治恶性疾，但对恶性疟的配子体亦无直接作用，故不能中断传播。奎宁对心脏有抑制作用，延长不应期，减慢传导，并减弱其收缩力。对妊娠子宫有微弱的兴奋作用。口服后吸收迅速而完全。蛋白结合率约70%。吸收后分布于全身组织，以肝脏浓度最高，肺、肾、脾次之，骨骼肌和神经组织中最少。一次服药后l～3小时血药浓度达到峰值，T1/2为8.5小时。奎宁于肝中被氧化分解，迅速失效，其代谢物及少量原形药(约10%)均经肾排出，服药后15分钟即出现于尿中，24小时后几乎全部排出，故奎宁无蓄积性。4.2适应症Qualaquin（硫酸奎宁）是美国FDA批准的唯一一种治疗由恶性疟原虫引起的特定类型疟疾药物。主要用于治疗耐氯喹虫株所致的恶性疟，以及治疗间日疟,曾在美国广泛用于夜间小腿痉挛[3]，但发现存在严重不良反应[10]。4.3【不良反应】1．奎宁每日用量超过1g或连用较久，常致金鸡纳反应，此与水杨酸反应大致相似，有耳鸣、头痛、恶心、呕吐，视力听力减退等症状。2.24小时内剂量大于4g时，可直接损害神经组织并收缩视网膜血管，出现视野缩小、复视、弱视等[5];3.大剂量中毒时，除上述反应加重外，还可抑制心肌、延长不应期、减慢传导，减弱心肌收缩力，扩张外周血管，有时可致血压骤降、呼吸变慢变浅、发热、烦燥、谵妄等，多死于呼吸麻痹;4.奎宁致死量约8g;5.少数病人对奎宁高度敏感[4]，小量即可引起严重金鸡纳反应;6.少数恶性疟患者使用小量奎宁可发生急性溶血(黑尿热)致死;7.奎宁还可引起皮疹、瘙痒、哮喘等。8.奎宁可引起免疫性血小板减少[9].4.4药品的使用方法1成人用量用于治疗耐氯喹虫株引起的恶性疟时，每日1.8g，分次服用，疗程14日。2小儿常用量用于治疗耐氯喹虫株所致的恶性疟时，小于1岁者每日0.1~0.2g，分2~3次服，1~3岁0.2~0.3g，4~6岁，0.3~0.5g，7~11岁为0.5~1g，疗程10日。4.5药物相互作用1.制酸药及含铝制剂能延缓或减少奎宁的吸收；维生素K合用则可增加奎宁的吸收2.尿液碱化剂如碳酸氢钠等，可增加肾小管对奎宁的重吸收，导致奎宁血药浓度与毒性的增加；3.布克利嗪、赛克利嗪、美克利嗪、吩噻嗪类、噻吨类、曲美苄胺（trimethofenzamide）与奎宁合用可导致耳鸣、眩晕；4.硝苯地平可使游离的奎宁浓度增加。5.可使抗凝药抗凝作用增强。6.肌肉松弛药如琥珀胆碱、筒箭毒碱等与奎宁合同，可能会引起呼吸抑制;7.奎尼丁与奎宁合用，金鸡纳反应可增加;8.与磺胺或乙胺嘧啶联用对疟原虫治疗短期内效果显著[8]4.6注意事项(1)对于哮喘、心房纤颤及其他严重心脏疾患、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者和妇女月经期均应慎用。(2)对诊断的干扰：奎宁可干扰17-羟类固醇的测定。4.7药品的保存方法：遮光，密封保存。5主要国内厂家与批号药品的生产厂家:上海华氏制药有限公司天平制药厂国药准字:H31021452厂家：瑞阳制药有限公司国药准字H37021958广州白云山光华制药股份有限公司国药准字H44020369武汉远大集团制药有限公司国药准字H42021750包装：泡罩包装与瓶装。价格:23.7＄/30片6国家标准[6]6.1鉴别（1）取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光；（2）取鉴别（1）项剩余的溶液5ml，加溴试液3滴与氨试液1ml，即显翠绿色；（3）取鉴别（1）项剩余的溶液5ml，加盐酸使成酸性后，加氯化钡试液1ml，即发生白色沉淀；（4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致比旋度取本品，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1ml中含20mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为-237°至-244°。6.2含量测定取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸10ml溶解后，加醋酐5ml与结晶紫指示液1-2滴，用高氨酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于24.80mg的（C20N24N2O2）2·H2SO47．同类产品：伯氨喹，氯喹，青蒿素与甲氟喹[7]。参考文献[1]杨素华奎宁简介及合成史赤峰学院学报（自然科学版）2008(2)50-51[2]PeterWebberandMichaelJ.Krische*,ConciseStereocontrolledFormalSynthesisof(()-QuinineandTotalSynthesisof(()-7-HydroxyquinineviaMergedMorita-Baylis-Hillman-Tsuji-TrostCyclization,J.Org.Chem.2008(9)9379-9387[3]Geriatrics47(11):22,NOV.1992奎宁治疗夜间小腿痉挛安全有效刘耗译[4]杨罗以,奎宁引起严重过敏性休克1例报告,广东医学,1965年(1)176[5]奎宁过量引起的不良反应（李怀玲译），澳大利亚药学杂志，65(773)；623,1984[6]2010版中国药典二部[7]叶金朝抗虐药临床应用新进展医学理论与实践1992（4）46-49{8}Matsiegui,PBMissinou,MANecek,MIssifou,SKremsner,PG,Shortcourseofquinineplusasingledoseofsulfadoxine/pyrimethamineforPlasmodiumfalciparummalaria,WIENERKLINISCHEWOCHENSCHRIFT,610-614[9]Bougie,DWWilker,PRAster,RH,Patientswithquinine-inducedimmunethrombocytopeniahavebothdrug-dependentanddrug-specificantibodies.BLOOD,2006(6)922-927[10]UsingMalariaMedicationforLegCrampsisRisk,