卵巢癌治疗的进展

卵巢癌治疗的进展概况近年来，卵巢癌发病率有不断增加趋势，美国二十一世纪的调查报告指出，卵巢癌是所有妇科肿瘤中死亡率最高的。究其原因：一是因为卵巢肿瘤深藏于盆腔，初期不易检查出；二是卵巢癌的生长相对迅速，确诊时往往已属晚期。虽然经肿瘤细胞减灭和二探术（Secong-lookLaparotomy,SLL）等手术治疗，以及顺铂、泰素等化疗药物的引入，但卵巢癌的5年生存率始终徘徊在30%左右。因此，卵巢癌已成为妇科肿瘤学家面临的最严峻挑战。卵巢癌的手术治疗卵巢恶性肿瘤的手术目的：1、诊断性手术：1术中取活检获得病理诊断。2明确肿瘤分期。3评价治疗的效果。2、治疗性手术：首次肿瘤细胞减灭术和二次肿瘤细胞减灭术。3、姑息性手术，解除症状，改善生活质量。近年来，有关卵巢癌的手术治疗研究主要集中在早期卵巢癌的术式，肿瘤细胞减灭术和二次肿瘤细胞减灭术，中间性肿瘤减灭术，使恶性肿瘤的手术更加具体更加明确。卵巢癌的手术治疗研究一、全面确定分期检查手术（ComprehensiveStagingLaparotomy）二、再分期手术（Restaginglaparotomy）三、晚期卵巢癌的首次肿瘤细胞减灭术（PrimaryCytoreductiveSurgery）四、中间性肿瘤细胞减灭术（IntervalCytoredctive）五、二次肿瘤细胞减灭术（SecondaryCytoreductiveSurgery）六、二次探查手术（SecondarySurgery）一、全面确定分期检查手术是早期卵巢癌的基本术式，包括：1、腹部纵切口（从耻骨联合至脐上5指），应保证腹腔内有足够显露和视野，横膈下和腹膜后淋巴结能仔细探查。2、全面盆腹腔探查。3、腹腔细胞学。4、大网膜切除（包括胃网膜，横结肠下缘，肝曲，脾曲）。5、全子宫+双附件切除（卵巢动静脉高位结扎）。6、仔细探查及活检（粘连等可疑部位，特别是结肠侧沟，膈肌和肠系膜等）。7、盆腔及腹主动脉旁淋巴结清除。全面确定分期检查手术是近年来提出的新的手术名称，适合于早期（Ⅰ期、Ⅱ期）卵巢癌，主要的目的是准确分期。众所周知，卵巢癌的FIGO分期是建立在手术探查和病理诊断基础上的手术分期，是全世界统一的判断病期早晚的估价预后的指标。分期的不同，治疗效果和预后有极大的差别。FIGOⅠ期卵巢癌患者5年存活率为60%～90%，而Ⅲ、Ⅳ期患者5年存活率为2.4%～23%。由此可见，获得准确的FIGO分期是治疗卵巢癌最关键的一环。然而卵巢癌准确分期的重要意义，并未得到普遍的重视，往往只是根据开腹后粗略的探查结果进行分期，这样就可能会遗留一些亚临床的转移。近20年来的大量临床资料表明，一些术中大体检查肿瘤局限在卵巢的卵巢恶性肿瘤，已有卵巢外的隐性转移。McGowan等分析了291例卵巢原发癌，发现46%的分期是不准确的，常偏低。美国妇科肿瘤协作组（GOG）曾对100例第一次手术诊断为Ⅰ期和Ⅱ期早期卵巢癌的患者再行第二次分期探查术，发现需要期别提高者竟达31%，在这些患者中，约75%实际上是Ⅲ期卵巢癌。由此可见，对早期卵巢癌患者，应按照FIGO的分期标准，进行手术及病理的全面细致检查，才能得到准确的分期结果。全面分期探查术另一个重要意义是指导术后的治疗。这不仅对需要化疗的患者有利，而且对不需要化疗的患者更是重要。美国GOG对81例FIGOIA或IB高/中分化的卵巢癌进行前瞻性随机对照研究结果表明：化疗组5年生存率为94%，观察组5年里存率为98%，两组间无统计学意义（p＞0.05），结论为：对于预后好的早期卵巢癌患者，全面分期的手术已是较为充分的治疗，术后不必用化疗。早期卵巢癌的术后化疗仅用于具有高危因素，预后不良的患者。二、再分期手术这是在充分理解全面分期探查术的意义后提出的一个新的手术名称，是指首次手术未进行确定分期，未做肿瘤细胞减灭术，亦未用药，而施行的全面探查和完成准确分期的手术。通常是在急诊手术（如卵巢肿瘤扭转）或由于认识和技术原因，只做了肿瘤切除或附件切除之后，再次进行的手术。手术的内容和步骤与全面分期探查术完全一样。如已经给予了化疗，则不能称为再分期，而属于第二次手术。三、晚期卵巢癌的首次肿瘤细胞减灭术尽管几十年来，妇科肿瘤学家坚持不懈的努力寻找早期诊断卵巢癌的方法，但是大部分患者在诊断时已是FIGOⅢ期或Ⅳ期卵巢癌，这些患者常伴有大量腹水和盆腹腔包块。在剖腹探查时，要想完全切除肉眼所见的肿瘤常常相当困难。对于这样的患者，分期是显而易见的，已不再是重要的问题，外科医生面临的问题是我能将肿瘤切除多少？手术的彻底性又如何？肿瘤细胞减灭术是指尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤，使残余灶〈1㎝。主要适合于晚期卵巢上皮性癌。晚期卵巢癌的首次肿瘤细胞减灭术的内容1、腹部纵切口（从耻骨联合至剑突下）2、探查：隔面、肝、脾、胃、大网膜、肠管和结肠旁沟、盆腔、腹膜后淋巴结。3、盆腹腔内可疑灶多点活检。4、大网膜切除：沿横结肠下缘，如果大网膜有明显的转移灶，应包括胃网膜，结肠肝曲、脾曲，保留胃网膜左右血管。5、肿瘤累及盆腔腹膜作“卷地毯手术”，包括子宫膀胱腹膜反折，连同子宫标本整块切除。6、全子宫加双附件切除（卵巢动静脉高位结扎）7、阑尾切除。8、肠道转移灶的处理，包括肿瘤侵犯肠管的切除，肠转移灶表浅病灶切除。肠修补。满意的肿瘤细胞减灭术指肿瘤全部切除或基本的切除干净，单个残余灶最大直径不超过1㎝。满意的肿瘤细胞减灭术可明显改善患者的预后，然而，一旦残余灶＞2㎝，无论手术多大，均不能改善患者的预后。在这个研究的基础上，美国国立健康研究院（NIH）发表了有关卵巢癌合理治疗的声明，文中指出最大限度的肿瘤细胞减灭术是非常重要的，因为微小的残余瘤与改善患者的预后密切相关。对卵巢癌患者施行减癌术的合理性是：a）去除大量肿瘤组织后，剩余的肿瘤组织中有较高比例细胞进入细胞增殖周期，进入周期的细胞对化疗敏感，易产生疗效；b）大的肿瘤团块血供较差，对化疗耐药。去除大的肿瘤团块后可改善血供，提高化疗敏感性。c)去除大量肿瘤组织，肿瘤细胞呈现指数性减少，剩余较少的肿瘤细胞易被根治。d)通过手术使诊断及分期明确，病变范围清楚，有利于术后治疗。手术治疗对各期卵巢癌有重要价值。但晚期患者尽管施行了各种手术，其疗效提高并不多。美国妇科肿瘤协作组（GOG）自1990年观察了458例Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌，其中294术后有大小不等的残瘤，比较残瘤＜2㎝的无瘤生存率及生存期均明显长于＞2㎝者。但残瘤2㎝以上者，无论大些或小些，如2～3㎝、4～5㎝及6～9㎝各组的生存率并无明显差别。这提示只有减灭术能达到理想手术标准才有价值。若达不到这个标准就不能改善生存率。最近GOG资料又显示原发肿瘤较小的（＜1㎝）与经过手术使肿瘤达到＜1㎝的生存率明显不同，前者的生存率明显长于后者。这显示除手术外，还有其他影响预后的因素。经过术者的努力若能达到理想的减瘤术，应当努力实施。若达不到就应适可而止。有可能实现理想减瘤术时则应不惜切除受累的肠管，脾脏或其他器官。若经努力仍难以达到理想减瘤术标准，则采用适当的姑息手术，以避免过大的手术创伤及严重并发症。四、中间性肿瘤细胞减灭术对绝大部分卵巢癌患者，要想进行满意的肿瘤细胞减灭术，将残余瘤减为〈1㎝是相当困难的，根据文献报告仅35%的患者能够达到满意的肿瘤细胞减灭术。由于残余瘤〉2㎝的患者预后差，怎样对他们进行合理的治疗是妇科肿瘤医生面临的又一个严峻挑战。为了解决这一问题，对于某些估计难以切净或基本切净的晚期卵巢癌病例，先用了3个疗程化疗，然后再行肿瘤细胞减灭术，这就是所谓的中间性肿瘤细胞减灭术。这种手术能否促使减灭术成功？能否对治疗有利？能否改善患者的预后？这些都是近年来大家比较关心，而且引起很多争议的问题。对于晚期卵巢癌首次手术未切净，可能有两种因素：一是手术者技术问题；二是肿瘤本身的原因。前者完全可以通过再次手术弥补首次手术之不足，而后者二次手术的意义值得怀疑。临床研究中要判断是哪种情况也比较棘手，实际上这个问题不仅存在于二次手术中，首次手术未切净病例而又未再次手术者也存在同样的情况。我们觉得这是深入探讨这类手术价值的一大障碍。1995年一项大宗研究对首次未满意减灭术的病例，PC方案3个疗程化疗（随机分组），手术组的中位生存期和总的生存期均明显延长。中位生存期为18个月（对照组13个月），总生存期26个月（对照组20个月）。据最新资料GOG152号与EORTC相似的研究，所不同的是ICR术前化疗采用泰素和顺铂，而不是环磷酰胺加顺铂。五、二次肿瘤细胞减灭术卵巢癌患者经过初次手术治疗后，由于病灶未能有效地控制或因复发，病人常需第二次手术治疗，这称为二次肿瘤细胞减灭术。施行二次减瘤术概括起来有以下几种情况：（1）由于病情发展再次手术。（2）在二探时发现病灶再予切除。（3）复发的再手术。二次肿瘤细胞减灭术步骤1足够长的腹部直切口。2解除肠段粘连，暴露盆腹腔视野。3探查：特别注意肝、脾、肠等重要脏器的转移情况，及时判断确定适当的手术范围。4残存内生殖器和残存大网膜切除，包括漏斗韧带高位切除。5上腹部转移灶切除。6盆腔病灶包括阴道残端肿瘤切除。必要时游离输尿管，解剖盆腔血管和周边脏器，整块切除病灶或腹膜外盆腔肿块切除。7腹膜后淋巴结清除。8肠道转移灶的处理：肠段切除或肠段转移灶切除肠修补。许多研究关于二次减灭术的效果不一。Segna等报道100例复发卵巢癌症二次减瘤术，其中61%残瘤减到＜2㎝，该组术后中位生存期为27个月，而＞2㎝残瘤的中位生存期仅为9个月，而＜1年者中位生存期仅为8个月。从治疗到复发的时间长短也是一具重要的预后因素。在二探术时发现肿瘤若能减瘤的理想的标准是可能长期自下而上的。Bertelsen等报导二探手术再减瘤能达到残瘤＜1㎝的比＞1㎝的生存率有明显差异，其4年生存率为25%及4%。但也有报导二探术后残瘤＜2㎝与＞2㎝的生存期和生存率，皆无差异。二次减瘤术的价值1）完成化疗到复发的时间越长（＞1年）则二次减瘤术使生存延长的可能越大。2）腹腔内瘤灶能被完全切除是有利的。而重要脏器转移如肝实质转移，肾转移或肺转移者二次减瘤术并不能延长生存期。3）二次减瘤术后仍有较大残余肿瘤（＞2㎝）者，不能延长生存期。4）术前诱导化疗有效者，二次减瘤效果较好。5）身体状况好的及年轻患者手术效果较好。停止手术，放弃二次减瘤术的指征：1）在以下部位的大块病灶：肝实质转移、肝门转移，肾实质转移、肾静脉旁转移，主动脉旁淋巴结转移。2）小肠系膜根部固定的病灶。3）腹膜大面积弥漫性病灶或粟粒样病灶。4）膈下大片病灶。晚期卵巢癌的二次肿瘤细胞减灭术的临床意义：1）复发性卵巢癌的二次肿瘤细胞减灭术。尽管首次治疗是积极的，但多数上皮性卵巢癌患者都存在肿瘤复发和再次治疗问题，二线治疗主要是二次手术和二次化疗。由于晚期癌灶超出盆腔，放射治疗的作用受限，地位远不如化疗和手术。较早文献见于1983年Berek等一份报道，对32例中位缓解期12个月的患者行手术，成功率达到38%，残癌≤1.5㎝与≥1.5㎝组的中位生存期分别是20月和5月，有显著差异。1989年Morris等报道认为二次减灭术无预后意义，M.D.Anderson医院的这项研究对30例缓解期6个月以上复发性卵巢癌症（Ⅰ—Ⅳ期）行再次手术，残瘤灶＜2㎝和＞2㎝的中位生存分别为18个月13.3个月。作者的结论是：“虽然复发癌的再次肿瘤细胞减灭术在技术上是可行的，但是在没有更有效的二线治疗方案支持的情况下，再次减灭术的价值是很有限的。”1992年德国Janicke等报道30例Ⅰ～Ⅲ期卵巢癌的二次手术。14例（47%）无肉眼肿瘤残留，12例＜2㎝，4例＞2㎝，前两组的生存期为29个月和9个月（P=0.004），因此他们认为二次手术只有将肿瘤完全切净才有治疗价值。同时COX模型分析结果表明，残留灶大小，缓解期和术后治疗是影响术后生存期的主要因素。2）二次探查中行再次肿瘤细胞减灭术二探术是肿瘤外科的一大革新，虽对预后作用争议较大，但临床的可操作性强，是判决首次治疗效果的最可靠的手段，也是决定治疗方案修改的重要依据。有作者提出腹