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抗疟疾类药物研究进展Sp_琪2014201112目录疟疾病的介绍抗疟疾药的发现现代抗疟药的发展历程结语疟疾Q:什么是疟疾—血液中的暴乱？疟疾疟疾（malaria）是由一种单细胞寄生虫——疟原虫直接导致的，一般通过蚊子叮咬传播。迄今为止人类发现了4种疟原虫，分别是恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫以及卵形疟原虫，其中危害最大的是由恶性疟原虫和间日疟原虫引起的恶性疟和问日疟。疟疾是严重危害人类健康的疾病之一，根据世界卫生组织(WHO)统计，每年全球发病人数达3～5亿，年平均死亡人数高达100～200万。该病主要分为4个时期潜伏期，发冷期，发热期和出汗期，因此临床上主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大等危害人体健康。疟疾疟疾疟疾抗疟疾药的发现在中国古代治疗疟疾主要依靠针灸和中草药。其中针灸是最早治疗疟疾的方法，根据疟疾类型的不同、病情的不同有不同的针灸方法，但在治疗时机上有要求，《素问·刺疟》指出：“凡治疟，先发如食倾，乃可以治，过之则失时也”；利用中草药治疗疟疾的记载最早出现在《山海经》上，中国药物大典《本草纲目》记载了174种之多的治疗疟疾的中草药。在西方，17世纪前南美洲印第安人靠喝金鸡纳树皮水治疗疟疾；19世纪中期英国学者将金鸡纳树种子带到印度尼西亚的爪哇岛开始大面积种植；欧洲人将金鸡纳树皮提炼成金鸡纳霜供患者服用，但金鸡纳树适合生长于热带海拔800～3000m的山地，生长环境有限造成金鸡纳霜价格昂贵。喹啉类药物现代抗疟药的发展历程---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程天然提取奎宁并确定其分子式1820年，法国化学家佩雷蒂尔(P．Jpellefier)和卡文顿(J．Bcaventou)从金鸡纳树皮中提取到了奎宁(quinine)和辛可宁(cinchonine)生物碱，从此科学家们围绕着奎宁进行了大量研究。1852年，法国科学家巴斯德证明了奎宁为左旋体。2年后的1854年，德国的科学家斯特雷克确定了奎宁的分子式C20H24NO2。虽然奎宁和辛可宁生物碱都具有抗疟活性，但辛可宁的药理作用较小，因此奎宁被确定为治疗疟疾的有效成分。奎宁主要作用于红细胞内的疟原虫，治疗疟疾非常有效，但奎宁具有金鸡纳反应毒性，这种毒性主要表现为恶心、呕吐、听力和视力减弱等。---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程人工合成喹啉类抗疟药人类不断探索治疗及预防疟疾的药物，19世纪末到20世纪中期从天然药物向人工合成药物转变。1891年德国科学家古特曼(Gutt—mann)和埃利希(Ehrilch)从亚甲蓝具有一定抗疟活性出发，用一个长链的碱性基团去取代亚甲蓝分子中的一个甲基所得到的化合物的抗疟活性明显增强，这一实验结果表明碱性侧链对抗疟活性产生积极影响。---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程在此基础之上，德国人在1925年将类似碱性侧链引入喹啉环，其具有相当高的抗疟活性，即成功地合成了第一个抗疟药扑疟喹啉，该药为化学药物治疗疟疾开辟了新纪元。N喹啉扑疟喹啉---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程1934年，德国人安德撒(Andersag)合成了以氯喹为代表的4-氨基喹啉类抗疟药。氯喹---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程4-氨基喹啉的QSAR研究表明，7-位氯原子对其活性至关重要，如用NH2、OCH3等给电子基或NO2等吸电子基替代之将导致活性的明显下降。缩短或延长CQ4-位取代基中的碳链其抗疟活性可保持，而用代谢稳定的叔丁基或杂环（哌啶基、吡咯烷基和吗啉基等）替代短碳链中的二乙氨基后其抗疟活性明显增强，如下化学结构式，实验表明其对氯喹耐药性的疟原虫IC50为9.8nmol/L，极具有开发前景。---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程由于疟原虫对氯喹抗药性的产生，促使对氯喹构效关系进一步的研究改造。使其脂肪双氨基侧链改成取代氨酚侧链得到咯萘啶(又名疟乃停)，大量研究表明,它能有效杀灭裂殖体,不论口服、肌肉注射或静脉点滴,抗疟疗效显著。咯萘啶---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程通过不同结构的连接子将两个4-氨基喹啉分子相连形成双喹啉是克服CQ耐药性的策略之一。这种改造的大体积的双分子不易与恶性疟原虫中CQ耐药转运子（PfCRT）结合域契合，而其中4个碱性基团使其更易于插入酸性消化泡中。如哌喹（piperaquine),但广泛使用后其耐药性迅速增加，如对疟原虫的IC50为240~320nmol/L。但在未使用过哌喹的非洲地区，对已经产生了氯喹耐药性的疟原虫仍旧保持较高的敏感性，其IC50分别为36nmol/L。---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程在第二次世界大战期间，由于金鸡纳树皮供应被干扰的情况下，1950年美国合成了以伯喹为代表的8-氨基喹啉类的抗疟药。伯喹---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程PQ的过氧二硫酸盐的氧化产物，对约氏疟原虫感染小鼠显示体内保护疗效。8-氨基喹啉环取代物同样显示出较高的药效活性。如Jain等报道了具有潜在抗疟活性的化合物A（R=OC5H11,R1=C2H5,R2=H）和B（R=OC8H17,R1=C2H5,R2=H）。氧化产物化合物A和B---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程由于扑疟喹啉毒性较大，在20世纪20-50年代，伯喹和氯喹成为治疗疟疾的最佳药，其中8-氨基喹啉类抗疟药（除了伯氨喹，还有扑疟喹、戊烷喹等）用于治疗继发性红细胞外期的疟疾症状有较好的疗效，4-氨基喹啉类抗疟药（除了氯喹，还有羟氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、硝喹等）对红细胞内期的疟原虫有杀灭作用。---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程确定奎宁结构，人工合成奎宁1907年，在经过大量的实验的基础上，德国化学家拉贝(Rabe)报道了奎宁的结构。1945年，美国化学家伍德沃德(R.B.Woodward)和多林(Doering)以7-羟基异喹啉为原料经过还原、重氮化、缩合等十六个步骤合成奎宁，该奎宁全合成路线成为现代有机合成化学的里程碑，该合成主要路线如下。---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程奎宁的仲醇基与氯甲酸乙酯反应，生成奎宁碳酸乙酯，称为优奎宁，其苦味消失，故又称无味奎宁。口服后，在消化道内水解出奎宁，因而仍保留抗疟疾的作用，适合儿童患者服用。---喹啉类药物---现代抗疟药的发展历程通过对奎宁体内代谢的研究，发现2’位易被氧化生成2，2’-二羟奎宁，抗疟作用大大减弱。因此封闭2’位就可以避免生物氧化的发生。因此开发出2-取代喹啉醇类抗疟疾药，如甲氟喹（mefloquine)。以芴环取代喹啉环合成了苯芴醇（benflumetlo)。这些药物体现出较高的药效活性，而且在临床上对恶性疟疾具有良好的治疗。---嘧啶类药物---现代抗疟药的发展历程疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸，必须自身合成叶酸并转变为四氢叶酸后，才能在合成核酸的过程中被利用。科学家们利用疟原虫的这一特点，选择二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂作为抗疟药物。一般作用于疟原虫在人体内的原发性红细胞外期。二氢叶酸还原酶抑制剂的代表药物为1949年合成的乙胺嘧啶，此外还有甲氧苄氨嘧啶，这类药物多用于预防疟疾。乙胺嘧啶---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程20世纪60年代后，在东南亚及非洲地区发现了抗药性疟原虫，传统的抗疟药奎宁、氯喹等已不再有效，数以千万计的疟疾患者的治疗面临严重的困难，促使各国积极研究新的抗疟药物。---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程发现抗疟的青蒿1967年，屠呦呦及其科研团队查阅古文献，受东晋名医葛洪(公元283～343年)的著作《肘后备急方》一书中记载“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”的影响，采用低沸点溶剂乙醚对青蒿进行分离，在1972年从青蒿中提取了具有抗疟活性的青蒿素。通过元素分析、质谱测定及核磁共振谱测定等确定青蒿素的相对分子质量为282、分子式为C15H22O5，属半萜类化合物。在1976年中国科学院生物物理研究所用X射线晶体衍射法确定了青蒿素的化学结构。---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程青蒿素的结构修饰由于青蒿素对疟原虫红细胞内期裂殖体有较好的杀灭作用，目前是临床用各种抗疟药中起效最快的一种，但该药物口服活性低、溶解度小、复发率高，须以青蒿素为先导化合物通过化学结构的修饰来改变药物活性。---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程1978年中国科学院上海药物研究所李英等用Pd、CaCO3。作催化剂通过催化加氢的方式合成了氢化青蒿素，经NaBH，还原得到还原青蒿素。氢化青蒿素无抗疟活性，而还原青蒿素有抗疟活性，这说明青蒿素的过氧基团可能具有抗疟活性。后经研究，其抗疟性的存在归于过氧化物-缩酮-乙缩酮-内酯的结构。进一步研究认为疏水基团的存在和过氧化物的位置对其活性至关重要。氢化青蒿素还原青蒿素---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程根据上述理论，李英等设计、合成了几类衍生物，其中一种蒿甲醚，抗疟活性是青蒿素的6倍，且与氯喹几乎无交叉药性。蒿甲醚---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程青蒿素9位结构修饰Avery等合成了9位结构修饰衍生物1a～1d，其中以直链烷烃取代的化合物抗疟活性最好。Liao等通过制得青蒿烯关键中间体，然后经Michael加成反应，制备了9位取代青蒿素衍生物2a～2c，所有的化合物对伯氏疟原虫有活性，且2a活性比青蒿素强9倍。化合物1化合物2---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程青蒿素10位结构修饰蒿甲醚等衍生物在体外具有很好的抗疟疾活性，但体内生物利用度却较差，究其原因主要是其在体内经羟基化迅速代谢，并且产生具有神经毒性和半衰期短的二氢青蒿素。而在10位引入苯基可以增强青蒿素衍生物的代谢稳定性。O‘Neill等报道了具有抗疟活性的10位芳香醚衍生物3a～3g，并且分别得到了α、β两种异构体，其中以β异构体居多，在对抗氯喹虫株及氯喹敏感型虫株的体外实验中，上述化合物的活性均优于青蒿素及蒿甲醚。化合物3---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程李英等以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂合成了一系列具有抗疟活性的10位羧酸酯衍生物4a～4d，所有化合物均为α-异构体，经鼠疟抗氯喹疟原虫株筛选发现，部分化合物活性比青蒿素高10倍以上，表明酯类衍生物中的大体积基团有利于该类化合物的稳定。化合物4---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程郭春等将二氢青蒿素结构与缩氨基(硫)脲的结构片段拼合起来，以青蒿素为起始原料，经硼氢化钠还原、三氟乙酰化成醚和DMAP/DCC催化成酯等反应制得5a~5r,这些化合物对疟原虫都有较好的抑制活性(IC50=0.22～10.63μmol/L）。化合物5---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程Walsh等根据药物设计的拼合原理，将二氢青蒿素与奎宁通过酯键拼合得到以下化合物，其抗恶性疟原虫和氯喹耐药株的活性(IC50=8.95nmol/L)比青蒿素(IC50=49.4nmol/L)和奎宁(IC50=149nmol/L)显著增强。---青蒿素类药物---现代抗疟药的发展历程蒿甲醚、蒿乙醚等衍生物生物利用度较差，进入体内后被快速清除，并且伴随着毒副作用。研究表明，青蒿素10位取代基用碳原子替代氧原子，不仅可以增强水解稳定性，而且可以延长半衰期和降低毒副作用。结语疟疾是一种影响范围大且致命的传染病，自从有了合成药物疟疾的危害日益减少，但疟疾药物的开发仍然面临巨大的挑战。第一，由于疟疾对奎宁的抗药性和奎宁合成的艰难等，奎宁已经退出抗疟的舞台。第二，氯喹因其安全性好、特异性强，且经济，从20世纪30年代起就一直被用于治疗疟疾，但疟原虫对它的抗药性也显现出来，因而研究者致力于从氯喹的构效关系及药物代谢等方面研制起效快、价格便宜、疗程短的新药。如据“中国医药报”2014年5月19日报道,葛兰素史克(GSK)和非营利组织“抗疟药品事业会”(MMV)近日宣布,启动一项全球Ⅲ期