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乳腺癌的综合治疗1、概况2、医学界对乳腺癌的认识3、当前国际上乳腺癌的治疗原则4、外科手术在乳腺癌综合治疗中的作用5、放疗在乳腺癌综合治疗中的作用6、化疗在乳腺癌综合治疗中的作用7、内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中的作用乳腺癌概况乳腺癌是全世界妇女第一位恶性肿瘤，并且发病率每年约以2%的速度递增，全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。北美、北欧是乳腺癌的高发地区，每7-10个妇女中有一人在其一生中会患乳腺癌，其发病率约为亚、非、拉美地区的4倍。近年来新病例数以每年3%-4%的速度递增，超出全球1至2个百分点。在北京、上海等大城市，乳腺癌已经成为妇女第一位恶性肿瘤。乳腺癌的致病因素1.激素因素：*月经情况（初潮年龄13岁/17岁：2.2倍绝经年龄55岁/45：2倍）*初次足月生产年龄（20岁/30岁：1/3）*哺乳情况*激素替代（相对危险因子1.02–1.35）*避孕药的使用？2.遗传因素：*一级直系亲属乳腺癌史（相对危险性2–3）*P53，BRCA1-2突变3.乳腺良性疾病：上皮高度增生或不典型增生4.生活方式及饮食习惯:*移民到美国的日本妇女及出生于美国的第一代日本移民中乳腺癌的发病率与当地妇女没有区别*肥胖：脂肪组织中的雌激素增加5.电离辐射：斗蓬野照射后2019年UICCTNM分期T0原发癌未触及；Tis原位癌T1肿瘤最大径≤2cmT2肿瘤最大径2cm，但≤5cmT3肿瘤最大径5cmT4肿瘤直接侵犯胸壁（T4a）、皮肤（T4b）、同时侵犯胸壁和皮肤（T4c）或炎性乳腺癌（T4d）N0无区域淋巴结转移N1同侧腋窝淋巴结转移，但活动N2同侧腋窝淋巴结转移，互相融合，或与其它组织粘连N3同侧内乳淋巴结转移M0未发现远地转移M1有远地转移（包括锁骨上淋巴结转移）乳腺癌的诊断局部肿瘤诊断：①临床体检（月经来潮后第9–11天）②乳腺X线摄影：可以早期发现1cm以下的肿瘤③乳腺超声检查：对乳腺癌诊断的准确率在80%-85%④热图像检查：准确性不高。⑤组织学检查：针吸或肿瘤活组织检查远地转移诊断：①临床体检②实验室检查：血象、肝功能、CEA、CA15-3③对侧乳腺X线摄影④胸部X线摄影⑤腹部B超检查⑥全身骨骼ECT检查。医学界对乳腺癌的认识Halsted：乳腺癌是局部或区域性疾病，其扩散方式是机械的，即由局部病灶转移到区域淋巴结然后再发生血行转移，所以要将肿瘤、整个乳房、大小胸肌及腋窝淋巴结整块切除Fisher：乳腺癌一开始就是全身性疾病，局部处理方式不影响预后，对早期肿瘤可行肿瘤切除术保留乳房，术后放疗、化疗，其中放疗只降低局部复发率，而化疗可提高长期生存率目前观点：乳腺癌在大多数患者先有淋巴转移，以后再有血行转移，血行转移虽然很重要但并不发生在所有病人，手术方式不影响预后，但局部肿瘤控制率直接影响长期生存率。影响乳腺癌愈后的因素1.肿瘤大小2.腋窝淋巴结转移数量3.肿瘤组织学分级（SBR）4.患者年龄5.肿瘤组织激素受体（ER、PR）6.肿瘤细胞增殖特点：异倍染色体、S期比例高、Ki-67或PCNA表达7.EGFR、c-erbB2表达当前国际上乳腺癌的治疗原则小体积非炎性单发肿瘤：肿瘤切除+腋窝淋巴结清扫辅助放化疗+/-三苯氧胺治疗大体积非炎性肿瘤/多灶肿瘤：改良根治术+辅助放化疗+/-三苯氧胺治疗炎性肿瘤：化疗改良根治术辅助放化疗+/-三苯氧胺治疗转移性肿瘤：化疗或内分泌治疗为主外科手术在乳腺癌综合治疗中的作用T：切除原发肿瘤N：腋窝清扫诊断意义大于治疗意义*随机分组研究证明：改良根治术与根治术比，长期生存率相同。保乳综合治疗与根治术比，长期生存率亦相同。手术方式不改变预后。保乳综合治疗与根治术比较的前瞻性随机分组临床研究结果病例数分期局部复发率（%）保乳治疗根治术生存率（%）保乳治疗根治术随访时间（年）NSABPB06MilanNCIEORTCIGRDBCG12197012318681799041287416620129145663596565777565667365798215181010156I–IIII–III–IIII-II试验放疗在乳腺癌综合治疗中的作用放疗在乳腺癌保乳综合治疗中的作用*国际上6项随机分组研究均显示,保乳手术后放疗不改变长期生存率，但可将局部复发率降低63%-89%辅助化疗并不能显著降低局部复发率*最新的NSABPB-21随机分组研究发现，在肿瘤小于1cm、无腋窝淋巴结转移的绝经妇女，保乳术后单纯三苯氧胺治疗组的局部复发率是术后放疗加三苯氧胺治疗组的二倍以上因而术后放疗在保乳综合治疗中是不可缺少的组成部分1.两个或以上原发肿瘤分布于不同象限，或广泛的恶性显微钙化2.既往乳腺区域放疗史，再次放疗引起乳腺受量过高3.妊娠患者：但如有可能，可于妊娠6月后可先行保乳手术，生产后再行放疗4.多次局限性手术后切缘仍有肿瘤残存的患者乳腺癌保乳综合治疗的绝对禁忌征乳腺癌保乳综合治疗的相对禁忌征1.有胶原脉管病，对放疗耐受性差的患者，如硬皮病和活动性红斑狼，但类风湿性关节炎则不是禁忌征2.同一象限内有多个较大肿瘤以及不确定的钙化3.肿瘤大小并非绝对禁忌征，但肿瘤相对于乳腺体积较大，保守手术后影响美观效果是相对禁忌征4.大乳房或乳房下垂，影响放疗摆位的重复性及剂量分布1.腋窝淋巴结有转移2.肿瘤位置:表浅的乳晕区肿瘤可能需要切除乳头及乳晕，但不影响疗效，是否切除乳房需经医患双方共同讨论后决定3.乳腺癌家族史4.血行转移高危患者。此为辅助化疗的适应征，但不是保乳手术的禁忌征不应成为拒绝保乳综合治疗的理由影响保乳综合治疗后局部复发的因素1.手术切缘情况：切缘距肿瘤近（≤1mm）对复发率的影响目前尚有争论。美国放疗联合中心总结了8年临床经验，发现：切缘距肿瘤近时复发率并没有显著升高；切缘阳性乳腺内复发率为18%，但其中局限性切缘阳性（切缘≤3个低倍纤维镜视野中发现浸润癌或原位癌）的复发率为14%，而广泛性切缘阳性的复发率则为27%2.导管内癌成分：此成分高局部复发率高，当导管内癌分布很广泛时应行全乳腺切除3.瘤床补加放疗剂量：见后面幻灯片4.辅助化疗或内分泌治疗：国际上有三项随机分组研究证实了保乳手术联合放疗与化疗或三苯氧胺内分泌治疗对提高局部控制率的效果5.放疗与化疗的先后次序：国际上唯一的前瞻性随机分组研究结果显示，在244例复发危险性中高度患者，保乳术后4周期辅助化疗后再行放疗局部复发率明显升高，而先辅助放疗然后再化疗则远地复发率明显升高。但最近于中位随访135个月对病例进行重新统计未再发现两组有任何差别。NSABP对有淋巴结转移患者的B-15及B-16两项研究并未发现术后12周内再放疗会显著增加局部复发率6.年龄：小于45岁患者局部复发率高保乳术后辅助放疗*淋巴引流区域（腋窝，锁骨上，内乳链）45Gy以4-6MVX(g)线照射腋窝-锁骨上区以X-电子线混合、扩大切线野照射内乳链（上三个肋间隙）*乳腺45-50Gy+瘤床补量10-16GyRomestaing等1024例研究报告保乳术后全乳腺放疗50Gy之后瘤床电子线补量10Gy五年局部复发率为3.6%，而未补量组则为4.5%（p=0.044）EORTC最新5318例随机分组研究发现乳腺50Gy之后瘤床补量16Gy与不补量患者5年局部复发率分别为4.3%和7.3%（p0.001），而且在40岁以下患者效果更好（5年局部复发率分别为10.2%和19.5%（p=0.002）乳腺癌改良根治术后辅助放疗的作用*术后不行辅助放疗，局部复发率在无腋窝淋巴结转移的患者仅为5%左右，而在腋窝淋巴结转移的患者则高达10%-30%。而且一旦局部复发，只有50%的患者能得到控制。*EBCTCG发表的针对1990年前开始的40项随机分组研究（19582例患者）进行的荟萃分析结果表明，早期乳腺癌保乳或非保乳术后加用放疗可将局部复发率降低2/3，死于乳腺癌的患者显著减少，但死于心血管性疾病的患者却显著增多，20年总生存率在两组相差无几（分别为37.1%和35.9%）。*最新发表的涉及6367例患者的18项随机分组研究的荟萃分析亦表明：放疗与改良根治术及辅助化疗配合不但可以降低任何形式的肿瘤复发,而且还可改善有淋巴结转移患者的长期生存率改良术后辅助放疗不但能显著提高局部控制率，而且还能提高高危患者的长期生存率，但应注意控制心脏受量乳腺癌综合治疗中腋窝的处理NSABPB-04研究：临床腋窝淋巴结阴性患者被随机地分成1.乳腺改良根治术2.单纯乳腺切除术,以后出现淋巴结后再行腋窝清扫术3.单纯乳腺切除术加术后淋巴引流区放疗尽管在第一组中的40%患者发现有淋巴结转移，但三组间10年生存并无显著差别*在第Ⅰ、Ⅱ站腋窝淋巴结无转移时出现第Ⅲ站淋巴结转移的机会极少，在保乳综合治疗中只清扫第Ⅰ、Ⅱ站淋巴结腋窝复发率小于3%，而且发生上肢淋巴水肿等并发症的机会较腋窝淋巴结完全清扫术减少6倍，因而在临床上多只对前两站淋巴结进行清扫*5年腋窝复发率在无淋巴结检出时为20%，而当只有1-2个阴性淋巴结被检出时则为10%。一般认为至少需要检出6–10个淋巴结才能明确淋巴结转移情况*虽然腋窝淋巴结转移率随着肿瘤的增大而增加，但腋窝淋巴结转移率在肿瘤直径≤1cm时仍达12%-37%，而且在直径≤0.5cm的肿瘤也并无大幅度下降因而目前腋窝淋巴结清扫术仍是乳腺癌常规治疗中的一个重要组成部分*在腋窝Ⅰ、Ⅱ站淋巴结清扫发现转移后（特别是转移淋巴结≥4个）或检出淋巴结过少时，一般要照射同侧腋窝及锁骨上区，为减少上肢淋巴水肿的发生率，剂量以45Gy为宜*腋窝淋巴结完全清扫术后对腋窝进行放疗会显著增加上肢淋巴水肿、臂丛病变的发生率，而且由于辅助化疗或内分泌治疗的应用，放疗对降低局部复发率的贡献不大，因而即使有淋巴结转移也不对腋窝及锁骨上区进行术后放疗乳腺癌综合治疗中内乳链的处理*Veronesi等对737例患者随机分组随访30年发现：做与不做内乳淋巴结清扫术对总生存率及专项生存率无显著影响*一些非随机分组研究亦发现照射内乳区对疗效影响不大，但如心脏受照剂量较大会增加缺血性心脏病的发病率，降低总生存率*但在丹麦乳腺癌协作组对82b及82c两项随机分组研究中比较放疗组与非放疗组12年结果，死于缺血性心脏病的患者并未显著增加*目前欧洲正针对此问题进行前瞻性随机分组研究*当前一般只在有腋窝淋巴结转移或肿瘤位于中央区或内象限时照射内乳区，而且只照射第1-3个肋间，并注意合理改善放疗技术不使心脏受量过大，同时化疗时注意不使用心脏毒性大的阿霉素。化疗在乳腺癌综合治疗中的作用*术后辅助化疗：目的在于消灭全身的微小转移癌灶，降低远地转移的发生，提高长期生存率*术前新辅助化疗：目的在于缩小肿瘤体积为保乳手术创造机会，试验肿瘤对化疗的敏感性，消灭全身的微小转移癌灶。国际上三项前瞻性随机分组研究均显示，新辅助化疗可显著提高保乳率但不提高长期生存率常用的化疗方案*CMF（CPM，MTX，5-FU）*FAC（5-FU，ADM，CPM）*FEC（5-FU，Epi-ADM，CPM）术后辅助化疗的作用*美国国家乳腺肠道外科辅助治疗研究计划(NSABP)B-13研究发现在无腋窝淋巴结转移、ER阴性的保乳患者，辅助化疗组8年同侧乳腺复发率仅为2.6%，而不加化疗则达13.4%*最新发表的涉及6367例患者的18项随机分组研究的荟萃分析亦表明，放疗与改良根治术及辅助化疗配合不但可以降低任何形式的肿瘤复发,而且还可改善有淋巴结转移患者的长期生存率1cm直径的乳腺癌术后一般均要接受化疗EarlyBreastCancerTrialists'CollaborativeGroup涉及30,000名患者的69项随机分组临床研究荟萃分析（Lancet,352:930,2019）：辅助化疗在年轻、ER-的患者效果最明显辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的作用*50岁患者N-N+10年生存率71%78%42%53%*50-69岁患者N-N+10年生存率67%69%46%49%*50-69岁患者ER-ER+复发率降低30%18%*超过6月的化疗并不显著