第35章肾上腺皮质激素类药物10918

1药理学Pharmacology基础医学院药理学教研室卢春凤2第三十五章肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids3病例4肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。包括：盐皮质激素糖皮质激素性激素5（醛固酮）（皮质醇）6肾上腺皮质激素球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮，影响水盐代谢受肾素-血管紧张素调节束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids，GCS)皮质醇，影响糖代谢及其他受ACTH（促皮质素）调节网状带：性激素(SexHormones)7肾上腺皮质激素分泌的调节（+）表示促进（-）表示反馈性抑制8【化学结构及构效关系】1.基本结构:甾核2.功能基团:C3的酮基、C4=5的双键、C20的羰基3.C17羟基,C11有氧(可的松，cortisone)或羟基，有较强的影响糖代谢和抗炎作用↑。4.引入双键或甲基、羟基，则抗炎作用↑,水盐代谢↓,如：泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)等9第一节糖皮质激素根据GCS作用时间的长短，可将其分为三类。短效（＜12h）：氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松。中效（12～36h）：曲安西龙、氟泼尼松龙。长效（＞36h）：地塞米松、倍他米松。10糖皮质激素作用及作用机制在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质。当应激状态时，机体分泌大量糖皮质激素，通过允许作用等，使机体适应内外环境变化所产生的强烈刺激。超生理剂量时,除影响物质的代谢外，还可产生抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。11生理状态:物质代谢应激状态：适应环境变化药理剂量：抗炎、免疫抑制抗休克糖皮质激素分泌调节12糖皮质激素作用生理作用对物质代谢的影响允许作用药理作用**13糖代谢：血糖↑、肝糖元↑、肌糖原↑①促进糖元异生；②使葡萄糖分解减慢；③减少机体对葡萄糖的利用——※加重、诱发糖尿病。蛋白质代谢：促进分解，抑制合成（负氮平衡）※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢。脂肪代谢：①促进分解，抑制合成；②使脂肪重新分布→激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成满月脸和水牛背--向心性肥胖。核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢水和电解质代谢：弱；(1)保钠排钾→高血压、水肿；(2)排钙增加、肠钙吸收减少→骨质疏松一、生理作用14糖皮质激素对有些组织细胞无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。---例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和高血糖素升血糖作用。二、允许作用15抗炎作用***免疫抑制作用抗休克作用**血液与造血系统中枢神经系统骨骼和骨骼肌其他三、药理作用**16炎症:机体针对致炎因素对局部组织的损伤所产生的防御性反应。在局部表现为：红、肿、热、痛。炎症的部位、性质和严重程度将引起不同的功能障碍，如肺炎影响气体交换从而引起缺氧和呼吸困难等。炎症介质1.抗炎作用17---强，广(各种炎症：急性、慢性,感染、非感染性炎症)---炎症早期：缓解红、肿、热、痛等症状。---炎症后期：防止粘连及瘢痕形成。---降低机体的防御功能（感染扩散、创口愈合延缓）---对病原菌毫无抑制和杀灭作用抗炎特点18GCS与R结合后,通过↑或↓基因转录而抑制炎症过程某些环节（1）对炎症抑制蛋白和某些靶酶的影响（2）对细胞因子和粘附分子的影响（3）诱导炎细胞的凋亡。抗炎作用机制**19糖皮质激素（GCS）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体（RNA聚合酶等））pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS20活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节GCS发挥作用活化的GC-R转录中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共调因子(co-regulators)或相互作用促进靶基因表达抑制转录因子活性蛋白表达(activatorprotein-1,AP-1)减少IL-2、IL-4、IL5等表达抑制核因子-kB(NF-kB)表达减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达抗炎、抗免疫等效应21利：改善炎症早期的红、肿、热、痛症状;防止炎症后期的组织粘连及瘢痕形成弊:↓机体防御功能→感染扩散、创口愈合延迟。抗炎作用的利和弊22免疫抑制作用作用于免疫过程中多个环节小剂量抑制细胞免疫大剂量干扰体液免疫注意：GCS对正常生理免疫和病理免疫无特异性，长期使用可使机体免疫力下降，易发感染。抗过敏作用：减少过敏介质的释放2.免疫抑制与抗过敏作用23细胞免疫及体液免疫过程24各种严重休克，尤其是感染性休克机制：抑制炎症介质的产生，减轻炎症反应及组织损伤；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）所致的心肌收缩无力与内脏血管收缩；兴奋心脏、加强心肌收缩力，使心输出量增多；扩张痉挛收缩的血管，改善微循环；提高机体对细菌内毒素的耐受力。3.抗休克作用**25①退热作用：具有迅速而良好的退热作用，但在发热诊断未明前，不可滥用，以免掩盖症状使诊断发生困难。②血液及造血系统：刺激骨髓造血RBC↑;Hb↑；PLT↑;中性粒细胞↑但功能被↓;淋巴细胞↓;嗜酸性细胞↓。③中枢神经系统：兴奋性↑：焦虑、抑郁、躁狂↓致癫痫阈值，诱导发作。④骨质疏松、骨折：GCS可抑制成骨细胞活性，减少骨中胶原的合成。⑤心血管系统儿茶酚、ATⅡ敏感性↑——高血压4.其它作用26替代疗法自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病防止某些炎症的后遗症严重急性感染休克血液病局部应用糖皮质激素的临床应用*271.替代疗法：垂体功能减退，肾上腺次全术后等。肾上腺皮质功能不全。2.自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病：1)自身免疫性疾病：只缓解症状，采取综合疗法。2)器官移植排斥反应3)过敏性疾病：一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。3.防止某些炎症的后遗症：结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。临床应用（一）284.严重急性感染：伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。先用足量有效的抗菌药，后用激素。带状疱疹等一般病毒感染不用。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。临床应用（二）295.休克：早、短、大量突击应用中毒性：足量有效抗菌药合用。过敏性：首选肾上腺素；本药为次选。低血容量：补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时。心源性：针对病因治疗。6.血液病：儿童急淋，对非淋效果差，再障、粒细胞减少症、易复发。7.局部应用：接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等。临床应用（三）30长期大剂量应用引起的不良反应停药反应糖皮质激素的不良反应**311.消化系统并发症2.诱发或加重感染3.医源性肾上腺皮质功能亢进症***4.心血管系统并发症5.骨质疏松、肌肉萎缩伤口愈合迟缓6.糖尿病7.其他：精神病或癫痫。（一）长期大剂量应用引起的不良反应**32负氮平衡、皮肤变薄向心性肥胖痤疮、多毛、水肿高血压、高血脂低血钾、肌无力高血糖倾向骨质疏松医源性肾上腺皮质功能亢进症331.医源性肾上腺皮质功能不全：表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等。原因：长期大剂量应用，由于负反馈调节作用，使下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制，内源性肾上腺皮质激素分泌功能减退，一旦突然停药，外源性糖皮质激素减少，而内源性糖皮质激素又不能立即分泌补充，引起肾上腺皮质功能不全防治方法：①缓慢减量，不可骤然停药，②停药后连续应用ACTH7天。2.反跳现象：表现：原病复发或恶化原因：病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制处理：增大剂量重新治疗。（二）停药反应**34严重的精神病和癫痫活动性溃疡病骨折、创伤修复期角膜溃疡肾上腺皮质功能亢进症严重高血压糖尿病孕妇抗菌素不能控制的感染如水痘、麻疹及霉菌感染等。禁忌症使用时应严格掌握适应症,当适应症与禁忌症同存时,应权衡利弊慎重决定。35大剂量突击疗法：危重病人的抢救；一般剂量长期疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等。一般开始泼尼松口服10mg～20mg，3次/d，有效后减量，每3～5天减一次直至最小有效维持量(稍高于生理剂量）。维持量有两种给法：（1）每日晨给药法：每日早晨7～8时给予GCS。（2）隔晨给药法：****小剂量替代疗法：用于垂体功能减退，急慢性肾上腺皮质功能不全等。疗程与用法36皮质激素分泌节律37隔晨给药法：每隔一日早晨7～8时给予GCS。★皮质激素分泌有昼夜节律性★根据其节律性对某些慢性疾病采用隔日一次给药法，将一日或两日的药量在隔日晨一次给予。★意义：减少对肾上腺皮质功能的抑制。在长期应糖皮质激素过程中，出现下列情况之一者停药：⑴维持量已降至正常基础需要量(泼尼松生理量为7.5mg),而且病情稳定。⑵激素治疗效果差，应改药者。⑶不良反应重，难以继续用药者。隔晨给药法**38[分泌调节]以醛固酮为主,主要受血浆电解质组成和肾素-血管紧张素系统调节。[作用]促进肾远曲小管和集合管对Na+、Cl-和水的重吸收，使K+、H+排出增加。保钠排钾，潴留水、Na＋。[应用]治疗慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病），替代疗法。[不良反应]长期使用易引起水、钠潴留、高血压、心脏扩大和低钾血症。第二节盐皮质激素39二、皮质激素抑制药米托坦:杀虫剂DDT类化合物作用：能选择性作用于束状带及网状带，抑制皮质激素的合成，使其萎缩、坏死。临床上用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗。第三节促皮质素及皮质激素抑制药401.简述GCS的主要药理作用。2.简述GCS的抗炎作用机制。3.简述GCS抗休克的作用机制。4.简述长期应用GCS的不良反应。5.简述糖皮质激素的隔晨给药法并说明其优点。复习题