第20章-抗心律失常药-1

第二十章抗心律失常药新乡医学院药理教研室刘凤岐Tel:0373-3029101(0)Eamil:[e-mail]目标1．掌握利多卡因、苯妥英钠、普罗帕酮、普萘洛尔的药理作用、临床应用、不良反应及用药护理要点。2．熟悉奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮的作用特点、临床应用、不良反应和用药护理要点。3．了解心律失常的发生机制，抗心律失常药的基本电生理作用和抗心律失常药的分类。动态ECG：1957年由美国人Holter首创，1961年应用于临床；能够连续监测24-48hour的动态ECG变化。动态ECG又称为HolterECG。抗心律失常药:心律失常按频率分两类：有快速型;缓慢型。缓慢型心律失常，常见的有窦性心动过缓、房室传导阻滞；治疗药物有阿托品类。•阿托品阻断窦房结M-R，从而解除了迷走神经对心脏的抑制作用→心率加快。•本章主要讨论：快速型心律失常的产生机理；治疗快速心律失常的药物。心律失常按发生原因分两类：冲动起源（形成）异常；冲动传导异常。因此，对心律失常的治疗，要减少异位起搏冲动，调节折返环路的传导性或有效不应期以消除折返。抗心律失常药的作用特点：1、药物与作用部位：(1)作用于细胞膜离子通道:阻滞Na+通道-奎尼丁;轻度阻滞Na+通道，主要促k+外流---利多卡因等;阻滞Ca++通道–维拉帕米(异搏定);(2)拮抗心脏的交感效应:β受体阻滞药–普萘洛尔(心得安)。2、要有高度的选择性:要求既治疗心律失常,又不影响正常的心脏起搏、传导系统;3、但是,选择性是相对的,剂量过大时,可导致药源性心律失常;4、酸中毒、低血钾、心肌缺血时，治疗量也可诱发心律失常。因此，要正确、合理使用抗心律失常药，必须掌握心脏电生理特征、心律失常发生机制和药物作用机制。第一节心肌电生理心律失常与心肌电生理紊乱密切相关，而心肌膜电位所反应的电生理变化又是离子转运的表现。一、心肌膜电位包括：静息电位；动作电位。静息电位：膜外正内负约-90mv，其形成主要是膜内外离子浓度差，和各种离子通透性不同而产生的；此期与k+离子外流，Na+Ca++缓慢内流有密切关系。动作电位：当心肌受到刺激或（自发的）发生兴奋，出现除极化，构成动作电位。膜电位由-90mv上升到约+20-30mv；动作电位0相：是由于快通道的开放，Na+快速内流而形成的；1相：是由于Cl-进入细胞内为主，k+外流，所引起，此相称为快速复极初期；2相：为缓慢复极期，是由于Ca++缓慢内流为主(由L型慢通道流入细胞内而产生)Ca++、Na+内流，k+外流→相对平衡，维持100ms的短暂平衡→此期又称为平台期。影响收缩的主要因素是2相Ca++内流。3相：为快速复极末期，由于k+快速外流而产生的；4相：在非自律性细胞（如心室肌、心房肌），为静息期，膜电位维持在静息水平；在Na+、k+泵的作用下，恢复膜内外原来的离子分布；自律性细胞（如窦房结、普氏纤维），在此期可产生自发除极；这是由于k+外流减弱，和Na+、Ca++缓慢内流，互相影响的结果，除极达到了阈电位水平时，就能重新激发动作电位。影响窦房结自律性的主要因素是4相Ca++缓慢内流。Na+K+K+Na+Ca2+____K+Ca2+++++01234二、不应期与动作电位:(一)动作电位时程（APD）：是除极开始到复极结束的时间；是动作电位0相至3相的时程合称为APD。(二)不应期:1、绝对不应期（ARP）：从0相除极开始到复极至达-55mv这一期内，无论给以多大的刺激，心肌细胞均不产生反应，也就是说，此期内兴奋性等于零，称为绝对不应期（ARP）。APDERP(-60mv)相对不应期超常期2.有效不应期（ERP）：从0相除极开始到复极至-60mv这一段时间内，任何刺激均不能产生动作电位，这段时间称为ERP。3.相对不应期（RRP）：相当于从复极-60mv到约-80mv的时期;在此期内,用大于正常阈值的强刺激才能产生动作电位;在此期内,大部分Na+通道已复活，心肌的兴奋性已逐渐恢复,但仍低于正常;4、超常期(SP):相当于从复极-80mv到-90mv的时期;在这一时期内,用低于正常阈值的刺激,就可引发动作电位发生,表明心肌的兴奋性超过正常;在此期内,膜电位靠近阈电位,故所需的刺激阈值小于正常阈值。在相对不应期和超常期引出的动作电位，其0相上升的幅度和上升速率均低于正常。这主要是由于部分Na+通道仍处于失活状态之故。这样的动作电位传导速度较慢，是形成心律失常及折返形成的原因之一。APDERP三、快反应和慢反应电活动:快反应电活动慢反应电活动分布心房肌、心室肌窦房结、房室结浦氏纤维静息电位大、稳定小、不稳定除极速度快慢0相上升快，振幅大0相上升慢，振幅小传导速度快慢不易传导阻滞易传导阻滞0相除极离子Na+内流Ca2+内流第二节心律失常发生机制一、冲动形成异常(一)自律性:1、自律性增高影响因素：(1)最大舒张电位水平(2)自动除极的速度(3)阈电位水平2、降低自律性:•4相自律性细胞（如窦房结、普氏纤维），在此期可产生自发除极；这是由于k+外流减弱，和Na+、Ca++缓慢内流，互相影响的结果，除极达到了阈电位水平时，就能重新激发动作电位。影响窦房结自律性的主要因素是4相Ca++缓慢内流。可见，如能抑制Na+内流或Ca++内流则可降低自律性;减慢4相自动除极化速率而降低自律性。(1).对快反应细胞:主要抑制Na+内流或促进4相K+外流;(2).对慢反应细胞:抑制4相Ca++内流.(二)后除极与触发活动1、概念:后除极:是在一个动作电位后产生一个提前的除极电活动（早搏起源）。触发活动:后除极的扩布即会触发异常节律,发生心律失常（早搏传导）。后除极分两型：（1）早后除极：Ca2+内流增多；2、3相（2）迟后除极：Ca2+过多，诱发Na+内流；4相（1）早后除极（EAD）：是一种发生在完全复极之前的后除极，常发生在2、3相复极中，动作电位时程（APD）过度延长时易发生；例：低血钾；发生越早，危险性越大；例：扭转性室速→室扑→室颤→直线；减少早后除极：抑制Ca2+内流或缩短APD的药物,例：维拉帕米或利多卡因；可减少早后除极的发生。（2）迟后除极（DAD）：是细胞内Ca2+超载时，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的震荡性除极；细胞内Ca2+超载时，激活Na+、Ca2+交换电流，其具有生理性（有双向性，当细胞内Ca2+升高时，泵出1个Ca2+，泵入3个Na+，表现为内向电流），引起膜除极；当达到Na+通道激活电位时，引起动作电位；例：强心苷中毒、心肌缺血、细胞外低Ca2+等。减少后除极与触发活动:Na+通道或Ca2+通道阻滞药,例如:奎尼丁或维拉帕米,可减少迟后除极的发生。二、冲动传导异常:普氏纤维的两个分支和心室肌构成环性结构。1、正常情况下:冲动沿普氏纤维的两个分支传入心肌后,冲动消失在对方的不应期中;2、如果普氏纤维的一支发生病变,该侧的冲动不能下传,冲动只能沿另一支传入心肌,然后逆行通过病变区;这就是单向传导阻滞;3、这时,上一个冲动的不应期已过,冲动又沿着普氏纤维传入心肌,如此往复,就形成了折返。•折返是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋的心肌。•是引发快速型心律失常的重要机制之一。1212(三)消除折返冲动:1、减慢传导：使单向传导阻滞变为双向传导阻滞(使单阻→双阻);例：奎尼丁；2、加快传导：消除单向传导阻滞;例：利多卡因；3、延长有效不应期(ERP)→终止折返：(1)绝对延长ERP：抑制3相钾外流,绝对延长APD及ERP;例：奎尼丁、(2)相对延长ERP：促进3相钾外流,缩短APD和ERP，但缩短APD的比例大于ERP,实际上相对增加ERP所占的比例。例：利多卡因。第三节抗心律失常药物一、药物的分类:(一)I类：钠通道阻滞药；Ia类：适度阻滞Na+通道，不同程度的抑制K+Ca2+的通透性，复极延长型；属此类的有奎尼丁等药。Ib类：轻度阻滞Na+通道，促K+外流,复极缩短型；属此类的有利多卡因等药。Ic类：明显阻滞Na+通道，复极不变型；属此类的有普罗帕酮（心律平）等药。(二)II类：肾上腺素受体阻断药：因阻断受体而有效，代表性药物为普萘洛尔。(三)III类：选择地延长复极过程的药：抑制多种K+电流，延长APD及ERP，属此类的有胺碘酮。(四)IV类：钙拮抗药：阻滞L型钙通道而抑制Ca2+内流，代表性药物药维拉帕米。二、常用的抗心律失常药(一)I类：钠通道阻滞药1、Ia类：阻Na+内流,主要代表药Ia类-one.奎尼丁quinidine[药理作用]基本作用：阻Na+内流阻K+外流；(1)主要阻滞激活状态的Na+通道，并使通道复活减慢；(2)还能阻滞K+通道和Ca2+通道。因此,显著抑制异位起搏活动和除极化组织的传导性、兴奋性，并延长除极化组织的不应期。钠通道均为电压门控离子通道：电压依赖性：它在去极化达到一定水平开始被激活，通道开放产生快速Na+内流,当达到最大效应后，逐渐失活直到通道完全失活，闸门关闭。激活Na+通道→开始除极，0位相；Na+通道失活状态→除极化组织，1-3位相；作用：1、降低自律性：对浦肯野纤维作用最强,抑制4相Na+内流，降低浦氏纤维，心房肌和心室肌自律性；2、减慢传导：抑制0相Na+内流，使单阻→双阻，取消折返；用奎尼丁后，因阻滞Na+内流，使得0相除极速度和幅度降低；3、绝对延长ERP：又因阻滞3相K+外流，3相复极减慢，延长复极化过程；绝对延长APD及ERP;例：奎尼丁;4、降低心肌收缩力：阻Ca2+内流。冲动传导异常:普氏纤维的两个分支和心室肌构成环性结构。(1)正常情况下:冲动沿普氏纤维的两个分支传入心肌后,冲动消失在对方的不应期中;(2)如果普氏纤维的一支发生病变,该侧的冲动不能下传,冲动只能沿另一支传入心肌,然后逆行通过病变区;这就是单向传导阻滞;(3)这时,上一个冲动的不应期已过,冲动又沿着普氏纤维传入心肌,如此往复,就形成了折返。由于奎尼丁可以减慢传导,延长ERP,因此,使单向传导阻滞变为双向传导阻滞,从而消除折返。反应在ECG上：QRS波群增宽,T波低平；ERP、APD均延长。奎尼丁用奎尼丁后,绝对延长APD及ERP-60mVIa类：适度阻滞Na+通道，复极延长型[临床应用]：1、广谱抗心律失常药；2、适用于快速型心律失常的治疗:例:房颤、房扑、室上速、室速等；（1）转复：已用电复律；（2）奎尼丁一般可用于电复律后,防止复发用药。[不良反应]：1、口服几乎完全吸收,∴有胃肠道反应,恶心、呕吐、腹泻等；2、金鸡钠反应:(1)头痛,头晕,腹泻等；(2)耳鸣,听力减退等；3、心脏毒性较为严重-奎尼丁晕厥或猝死;病人意识丧失,抽搐,呼吸抑制,室颤等严重不良反应；∴临床已不用，作为抗心律失常药经典药物。[药物互相作用]：1、奎尼丁与地高辛合用:奎尼丁使肾对地高辛的清除率降低,从而抑制地高辛的排泄,增强地高辛的血药浓度;2、与抗凝药合用:可竞争与血浆蛋白的结合率,可增加双香豆素、华法林的游离药物浓度,使抗凝作用大大增强,甚至诱发出血；3、与苯巴比妥合用:苯巴比妥类肝药酶诱导剂能加速奎尼丁在肝中的代谢。Ia类-two.普鲁卡因胺Procainamide特点:1、作用与奎尼丁相似而减弱；2、临床主要用于室性心律失常,也可用于室上性心律失常.静注给药适用抢救危急病人；3、对急性AMI所致的室性心律失常不作为首选，应首选利多卡因；4、不良反应较奎尼丁少；主要不良反应：红斑狼疮样综合征。2、Ib类：阻Na+内流,促K+外流；（轻度阻滞钠通道，复极缩短型）Ib类-one.利多卡因liduocaine[药理作用]基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流；阻滞激活和失活状态的Na+通道；对除极化组织（如缺血区）的Na+通道（失活状态）→阻滞作用强；当通道恢复至静息状态时，阻滞作用迅速解除。心房肌APD短，其Na+通道处于失活状态的时间短，∴对房性心律失常效差；心室肌APD长，其Na+通道处于失活状态的时间长；主要作用于心室肌和希---浦氏纤维。特别是缺血区性，例：AMI