前列腺癌治疗

靡不有初，鲜克有终？mCRPC何时停止治疗才能最大化获益？上海交通大学医学院附属瑞金医院北院邵远内容mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”mCRPC治疗获益最大化策略：如何善始善终识别“季达的大爹”新桃换旧符胜利往往在于再坚持一下内容mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”mCRPC治疗获益最大化策略—治疗如何善始善终识别“季达的大爹”新桃换旧符胜利往往在于再坚持一下前列腺癌的自然病程**Campbell-WalshUrology：11thEdition前列腺癌随着ADT时间延长，前列腺癌细胞不断变异，终将进入去势抵抗即CRPC阶段CRPC的定义：睾酮达到去势水平，PSA连续升高1.中华医学会泌尿外科学会.前列腺癌诊断治疗指南.2014.2.MichaelS.Cookson,etal.CASTRATION-RESISTANTPROSTATECANCER:AUAGUIDELINE.April2015.3.EuropeanAssociationofUrology.GuidelinesonProstateCancer.2017.权威指南CRPC的诊断标准CUA指南（2014）1经过初次持续ADT治疗疾病依然进展的前列腺癌。应同时：1.睾酮50ng/dl或1.7nmol/l2.间隔一周,连续3次PSA上升,较最低值升高50%以上。AUA指南（2015）2药物或手术去势下的PSA升高——•睾酮50ng/dl或1.7nmol/L•PSA升高幅度超过最低值25%，升高值大于2ng/mL，≥3周进行二次确认EAU指南（2017）3以下两个条件满足其一即可：A)生化进展：间隔一周的连续3次PSA升高，两次增高的幅度超过最低值50%，PSA大于2ng/ml；B)影像学进展：骨扫描发现2个骨病灶或RECIST评估软组织病灶增大。仅仅症状的进展不足以诊断CRPC。mCRPC的治疗初心--让患者活得长、活得好延长生存降低PSA降低LDH提高生活质量缩小骨转移病灶提高患者治疗依从性mCRPC是不可治愈性疾病。治疗目标为：延长患者生存（OS）和提高患者生活质量（QoL）JaneJijunLiu,etal.Cancercontrol.2013;20(3):181-187活得长活得好让患者活得长，活得好，是mCRPC治疗的初心肿瘤体积&活性局部治疗雄激素剥夺治疗（ADT）新型内分泌治疗Sipuleucel-T化疗死亡EuropeanUrology.2013,Pages260–265时间新型内分泌治疗卡巴他赛镭-223CRPC不忘初心，方得始终；初心易得，始终难守诊断治疗相对于疾病早期，mCRPC疾病更复杂，患者年龄更大，治疗存在更多变数。及时诊断并开始治疗，只是mCRPC治疗的开始《诗经·大雅·荡》：靡不有初，鲜克有终。mCRPC阶段的治疗，如何善始善终，使患者的获益最大化，是实现治疗初心的关键mCRPC停止治疗的正确时机，是治疗获益最大化的关键前列腺癌临床试验工作组3（2016）尽可能发挥mCRPC治疗药物的最大获益•PCWG-3指南，以“不再临床获益（NLCB）”作为终止治疗的指征，而不是严格参照首次疾病进展的证据而停药。确保尽可能发挥药物对患者的最大获益。如在全身总体情况稳定情况下，仅有少量病灶出现进展，可进行局部治疗如放疗或手术；或影像学进展缓慢；或症状进展可控8ScherHI,etal.JClinOncol.2016;34(12):1402-18.mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”开始治疗治疗3个月PSA进展影像学进展症状进展停药肿瘤闪烁mCRPC治疗经常会出现几种情况，让医生和患者认为当前的治疗无效——“疑无路”探讨可能出现的几种“疾病进展”，也许“路转溪头忽现”！内容mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”mCRPC治疗获益最大化策略—治疗如何善始善终识别“季达的大爹”——PSA与骨闪烁现象新桃换旧符胜利往往在于再坚持一下季逹的大爹李逵的大斧ScherHIetal.JCO2011;29:3695-3704某mCRPC患者开始阿比特龙治疗，治疗开始第3个月，PSA持续上升是否出现PSA进展？是否停止当前治疗？继续坚持治疗，PSA在随后的治疗中开始下降，患者出现PSA闪烁现象图中该患者在使用阿比特龙时，前3个月出现PSA上升，持续治疗后，逐渐出现PSA下降，直至29个月出现PSA再次升高和骨进展。ScherHIetal.JCO2011;29:3695-3704什么是PSA闪烁？PSA闪烁（PSAflare），指患者经过治疗后，PSA值相对于基线PSA水平先上升，但随后又开始下降并且低于基线PSA水平1,2。1.OlbertPJ,AnticancerDrugs.2006Sep;17(8):993-6.2.ShravanKNarmala,etal.TheJournalofcommunityandsupportiveoncology.2014,May;12(5):191-192.阿比特龙治疗后PSA闪烁的现象，对OS和PFS没有影响BurgioSL,etal.ClinicalGenitourinaryCancer.2015,13(1):39-43.OS：PSA闪烁vs无PSA闪烁无差别（P=0.7681）PSA闪烁vs即刻PSA应答无差别（P=0.2314）PFS:PSA闪烁VS无PSA闪烁无差别（P=0.099）PSA闪烁VS即刻PSA应答无差别（P=0.7019）103例患者给予阿比特龙治疗mCRPC，每4周检测一次PSA9例(8.7%)患者出现初始PSA闪烁接受化疗与镭-223的患者同样观察到了“PSA闪烁”现象发表时间作者杂志药物PSAFlare发生率20061OlbertaPJ,etalAnti-CancerDrugs多西他赛18%20082NeliusT,etalIntUrolNephrol多西他赛/雌莫司汀11%20083SellaA,etalBJUInternational多西他赛14%20084R.Thuret,etalAnnalsofOncology多西他赛等化疗药物20%20145HanKS,etalJCancerResClinOncol多西他赛20.5%20146AngelerguesA,etalEurJCancer卡巴他赛8.3%-30.6%20157McNamaraMA,etalBMCCancer镭-223NA1.OlbertaPJ,etal.AnticancerDrugs.2006Sep;17(8):993-6.2.NeliusT,etal.IntUrolNephrol.2008;40(1):97-104.3.SellaA,etal.BJUInt.2008Dec;102(11):1607-9.4.ThuretR,etal.AnnOncol.2008Jul;19(7):1308-11.5.HanKS,etal.JCancerResClinOncol.2014Oct;140(10):1769-76.6.AngelerguesA,etal.EurJCancer.2014Jun;50(9):1602-9.7.McNamaraMA,etal.BMCCancer.2015May7;15:371.但均不影响各自的临床治疗获益基线时锁骨，腰椎，髂骨，右股骨头可见代谢旺盛灶；治疗4个月后，胸椎和髂骨出现新的病灶同时PSA持续下降基线4个月某mCRPC患者阿比特龙治疗，基线和4个月时的骨扫描是否影像学进展？是否停止当前治疗？骨扫描中的骨闪烁（flare）现象骨扫描的Flare现象是指——药物治疗3个月后行骨扫描，检查结果为“疾病进展”，3个月后复查骨扫描结果提示疾病稳定或改善。CharlesJ.Ryan，ClinCancerRes;17(14);4854–61.骨扫描评估标准“2+2原则”—PCWG3骨病灶的评估：治疗后(12周)第一次扫描发现≥2个新病灶：不足以终止治疗，有可能为闪烁现象。并应以此次扫描作为“新基线水平”疾病进展：持续随访6周后第二次扫描，除第一次扫描所发现的≥2个病灶外，又出现≥2个新的病灶，即“2+2原则”JClinOncol.2016Apr20;34(12):1402-18.患者接受阿比特龙治疗后骨扫描的变化情况：基线时锁骨，腰椎，髂骨，右股骨头可见代谢旺盛灶治疗4个月后，胸椎和髂骨出现新的病灶；治疗6个月和8个月后，骨代谢灶逐渐减少，出现“骨闪烁”现象患者目前继续服用阿比特龙基线4个月6个月8个月上述患者持续服药，同时继续随访骨扫描mCRPC治疗初期识别“李鬼”和“李逵”肿瘤闪烁？还是疾病进展？mCRPC治疗初期，通常在3个月左右，药物暴露时间较短、检测时间与临床病情发展不同步，可能出现“PSA闪烁”和“骨闪烁”现象，统称为“肿瘤闪烁”此时需要坚持治疗，避免过早停药。用“火眼金睛”识别是真实的疾病进展还是“闪烁”现象2015年圣加伦共识关于CRPC治疗的停药建议61.什么时候您会推荐CRPC患者停止治疗？（除外毒性反应导致的治疗改变）1.仅PSA进展（如PCWG2标准）2.仅影像学进展（如PCWG2标准）3.仅临床症状进展4.以上三项中的两项5.所有三项6.弃权7.无回答此问题的资质选项482%选项56%选项33%选项29%治疗开始之后一段时间内（3个月）PSA仍然上升，此时可能是PSA进展，也可能是“PSA闪烁”此时应持续随访影像学，以判断是否“PSA闪烁”或PSA进展即使出现PSA进展，仍应持续治疗，直至随后出现影像学进展mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”开始治疗治疗3个月PSA进展影像学进展症状进展停药PSA闪烁治疗初始的3到6个月，可能出现PSA或骨闪烁。此时应坚持治疗和随访，突破治疗初期“肿瘤闪烁”可能导致的治疗停止过早mCRPC治疗期间最早出现的疾病进展很可能是PSA进展（相对于影像学和症状进展），单一的PSA进展不应该停止当前治疗PSA进展但是是否有办法克服单纯的PSA进展？骨闪烁内容mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”mCRPC治疗获益最大化策略—治疗如何善始善终识别“季达的大爹”——PSA与骨闪烁现象新桃换旧符——更换糖皮质激素胜利往往在于再坚持一下糖皮质激素与CRPC20世纪90年代，以泼尼松为代表的糖皮质激素应用于晚期前列腺癌姑息性治疗；后来与化疗联用，发挥缓解症状、减轻不良反应等作用1泼尼松5mgbid单药治疗CRPC，PSA应答率在21%-26%之间2，目前主要联合阿比特龙治疗mCRPC地塞米松作为一种长效糖皮质激素，0.5-1mgqd单药治疗CRPC，具有比其他糖皮质激素更高的PSA应答率，约在50%-60%31.ChukwumaNdibe,etal.Curr.Treat.OptionsinOncol.(2015)16:62.FossaSD,JacobsenAB,GinmanC,etal.EurUrol.2007February83.NishimuraKetal.Cancer2000;89:2570–6糖皮质激素能一定程度上通过负反馈减少肾上腺雄激素生成、抑制雄激素受体，单独应用时具有一定治疗活性试验设计阿比特龙治疗mCRPC期间将泼尼松换为地塞米松前瞻性、多中心、单臂、II期试验2017ESMO3在阿比特龙早期临床试验中，在不联合类固醇的情况下，对出现PSA进展的患者加用地塞米松，33%的患者出现PSA下降1一项回顾性研究中，化疗后应用阿比特龙的患者，出现PSA进展后，泼尼松更换为地塞米松，40%的患者出现了持续的PSA应答21.AttardGetal.JCO,2009;2.LorenteDetal.BrJCancer,2014;3.R.LozanoMejoradae,etal.Abstract789PD.PosterpresentedatESMO2017mCRPC患者接受阿比特龙联合泼尼松治疗≥12周（化疗前和化疗后）发生PS