早产儿动脉导管未闭诊疗进展

中华临床医师杂志(电子版)2014年9月第8卷第17期ChinJClinicians(ElectronicEdition),September1,2014,Vol.8,No.17·3175··综述·早产儿动脉导管未闭诊疗进展钟桂朝李运泉王慧深动脉导管未闭（PDA）在早产儿有较高发病率。临床症状和体征在早产儿PDA的诊断上缺乏特异性，超声心动图是目前诊断PDA特别是血流动力学改变显著的PDA（hsPDA）的重要手段。近期研究认为血清脑钠肽（BNP）和N-端脑钠肽原（NT-proBNP）可作为诊断hsPDA的生物标记物并指导早产儿PDA治疗策略的选择。早产儿PDA的治疗包括环氧酶（COX）抑制剂、吲哚美辛和布洛芬的药物疗法及外科结扎术。近期报道对乙酰氨基酚可作为对COX抑制剂不敏感或禁忌的早产儿治疗PDA的替代药物。经导管封堵在早产儿PDA的治疗上值得临床进一步研究。本文对早产儿PDA的诊疗进展作一综述。【】  婴儿，早产；动脉导管未闭；诊断；治疗ProgressindiagnosisandmanagementofpatentductusarteriosusinpreterminfantsZhongGuichao,LiYunquan,Wanghuishen.DepartmentofPediatricCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Guangzhou510080,ChinaCorrespondingauthor:LiYunquan,Email:[e-mail]【Abstract】Patentductusarteriosus(PDA)isacommonmorbidityinprematureinfants.ClinicalsignsandsymptomsofPDAinprematureinfantsarenotspecific.EchocardiographyisanimportantexaminationinthediagnosisofPDA,esp.thosewhicharehemodynamicallysignificant.RecentresearcheshavedemonstratedthevalidityofBNPandNT-proBNPasbiomarkersfordiagnosingPDAinpreterminfantsaswellasguidingtreatmentselection.ClassictreatmentofPDAincludespharmacotherapy,namelycyclooxygenase(COX)inhibitorssuchasindomethacinandibuprofen,andsurgicalligation.ItislatelyreportedthatparacetamolcouldbeadrugofchoiceinCOXinhibitor-insensitiveorcontraindicatedpatients,whiletranscatheterocclusionisworthyoffurtherstudy.ThispaperreviewedtheprogressindiagnosesandmanagementofPDAinprematureinfants.【Keywords】Infant,premature;Ductusarteriosus,patent;Diagnosis;Therapy动脉导管（ductusarteriosus，DA）是连接于主动脉弓降部和肺动脉分叉（近左肺动脉）之间的胎儿循环的正常通道。胎儿期DA主要通过低氧合和由胎盘产生的大量前列腺素E2（PGE2）、前列腺素I2（PGI2）维持开放状态[1-2]。出生后，随着氧分压增高和PGE2、PGI2浓度下降，介导DA平滑肌收缩而使DA于生后10～15h内发生功能性关闭。如出生后DA持续开放超过72h[3]，称为动脉导管未闭（patentductusarteriosus，PDA）。PDA是常见先天性心脏病，占先天性心脏病总发病数的15%～20%。早产儿DA发育不成熟，管壁薄，对氧介导的平滑肌收缩敏感性不足，血管内膜增厚不充分和细胞凋DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.17.023基金项目：广东省科技计划项目（2012B031800298）作者单位：510080广州，中山大学附属第一医院心脏儿科通讯作者：李运泉，Email:[e-mail]亡不足在早产儿PDA中发挥着重要作用[4]；同时早产儿DA对PGE2等血管活性因子扩张血管的敏感性增高，也导致DA的持续开放。由于上述原因，早产儿PDA发病率明显高于足月儿，出生体重（birthweight，BW）＜1500g的早产儿PDA的发生率为1/3，而BW＜1000g的早产儿PDA发生率更高达55%[5-7]。PDA的病理生理改变主要为肺循环、左心房、左心室血流量增加以及体循环血流量不足而引起的肺循环、左心超负荷和体循环灌注不足。早产儿肺循环毛细血管通透性高、心力储备低、重要脏器对低灌注敏感，PDA易致早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）、肺出血、充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）、脑室周围白质软化（periventricularleukomalacia，PVL）、坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）、早产儿视网膜病（retinopathyofprematurity，ROP）、早产儿骨发育不良（osteopeniaofprematurity）、中华临床医师杂志(电子版)2014年9月第8卷第17期ChinJClinicians(ElectronicEdition),September1,2014,Vol.8,No.17·3176·肾功能不全等情况发生[8-9]。血流动力学改变显著，出现相应临床表现且可能发生上述并发症者，称为血流动力学显著的PDA（haemodynamicallysignificantpatentductusarteriosus，hsPDA）[10]。随着生殖医疗技术水平的发展，早产儿出生率不断提高，早产儿PDA已成为国际上医学研究的热点课题。本文就早产儿PDA诊疗进展进行综述。对于导管依赖性先天性心脏病合并的PDA的诊治不在此综述范围。一、诊断与评估1.临床表现：主要取决于分流量的大小。新生儿早期由于肺动脉压仍较高，主、肺动脉在舒张期压力阶差不明显，年长儿PDA典型的胸骨左缘连续性杂音在新生儿早期难以闻及，而仅出现收缩期杂音；早产儿特别是极低出生体重儿（verylowbirthweightinfant，VLBWI）、超低出生体重儿（extremelylowbirthweightinfant，ELBWI）由于末梢循环差、脉搏细弱，即使存在较大脉压，周围血管征也往往难以判断。左向右分流使左心回心血量增多，早产儿心力贮备低下，左右心衰不易截然分开，易出现心动过速、奔马律、气促、肺部啰音、多汗、喂养不耐受、肝大、水肿等全心衰表现。PDA同时合并呼吸窘迫综合征（respiratorydistresssyndrome，RDS）的早产儿，在应用肺泡表面活性物质（pulmonarysurfactant，PS）替代治疗后，随着肺泡扩张和肺阻力下降，通过DA左向右分流增多，表现为呼吸窘迫症状改善后呼吸窘迫再次出现甚至加重。当PDA早产儿合并新生儿持续肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofnewborn，PPHN）时，DA水平发生右向左分流，临床上出现差异性青紫（differentialcyanosis），表现为右上肢无青紫而左上肢及双下肢青紫。除差异性青紫外，上述早产儿PDA临床表现特异性不高，其他左向右分流肺血增多型先心病如室间隔缺损（ventricularseptaldefect，VSD）在早产儿具有与PDA相似临床表现，单纯从临床表现难以准确诊断早产儿PDA。2.心电图与胸部X线检查：分流量大者心电图可见P波增宽、左室电压增高及继发性ST-T改变，若存在肺动脉高压，可出现双心室肥厚。胸片可见心胸比例增大，以左房、左室增大为主，肺门血管影增粗、肺野充血，肺动脉高压时肺动脉段突出。然而，胸片和心电图表现在新生儿早期可完全正常，对早期诊断PDA敏感性不足[11]。3.超声心动图：经胸超声心动图（TTE）是诊断PDA和评估疗效可靠且重要的手段。TTE检查小儿超声穿透性较好，胸骨旁大动脉短轴切面能充分显示肺动脉长轴、左右肺动脉分叉及胸主动脉起始段，能清楚显示降主动脉与主肺动脉间PDA的存在，结合彩色多普勒显像可测量管腔的内径、判断PDA类型；胸骨上窝主动脉长轴切面能观察导管两端的内径及导管长度，是诊断PDA的重要切面。超声心动图除判断PDA的存在、大小及形态外，连续频谱多普勒（continuouswaveDoppler，CW）和脉冲频谱多普勒（PulsedwaveDoppler，PW）可定量评估分流量，计算肺、体循环比（Qp/Qs），可协助诊断hsPDA。Kluckow和Evans[12]在一项早期（出生后7～31h）超声检查预测接受机械通气的早产儿（＜1500g）hsPDA发生情况的研究中对比了左房径与主动脉根部直径比值（LA：Aoratio）、DA直径和DA后主动脉舒张期血流方向3个指标后认为，DA直径对预测hsPDA的准确性昀高，灵敏度和特异度分别为0.81和0.85。Sehgal等[13]通过一项包含52名早产儿[胎龄（26±2）周，出生体重（837±240）g]的回顾性研究认为，DA直径与通过DA的血流速度、舒张末左肺动脉血流、DA直径与左肺动脉直径比值（TDD：LPAratio）、左房径与主动脉根部直径比值（LA：Aoratio）、左室输出量与上腔静脉血流比值（LVO：SVCratio）显著相关，与二尖瓣E/A比值无相关；其中LVO：SVC比值对于检测≥3mm的PDA具有昀高的特异度和敏感度，分别为83%和95%，受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积为0.95（95%CI，0.85～0.99）。综上，超声心动图对诊断和评估早产儿PDA有着不可替代的作用。4.B型利钠肽（BNP）、B型利钠肽原（proBNP）和N端B型利钠肽原（NT-proBNP）：BNP（B-typenatriureticpeptide）是利钠素家族成员之一，具有天然拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，促进水、钠排泄。心室受牵张后，心室肌合成含108个氨基酸的proBNP，proBNP进入血液循环后分解为C端含32个氨基酸的有生物活性的BNP和N端含76个氨基酸的无活性片段，即NT-proBNP。由于BNP与NT-proBNP的半衰期和清除途径不同，两者的血浓度值有很大差别。NT-proBNP主要通过肾脏清除，肾功能对NT-proBNP的检测值影响较大，而BNP主要通过受体途径清除，不受肾功能影响。血清BNP和NT-proBNP的水平在健康足月儿出生时即迅速增中华临床医师杂志(电子版)2014年9月第8卷第17期ChinJClinicians(ElectronicEdition),September1,2014,Vol.8,No.17·3177·高，出生后2d开始下降，1～2周龄时达到成人水平；在没有发生hsPDA的健康早产儿，BNP和NT-proBNP水平则在出生后3d开始下降，至第1周末达到稳定水平[14-17]。在预测hsPDA发生方面，Lee等[18]认为，出生后24h血BNP水平能预测hsPDA的发生，出生后24hBNP的阈值（cutofflevel）为200pg/ml和900pg/ml预测hsPDA发生的敏感度分别为83.9%和5