药物合成教学资料-药物合成反应(第三版-闻韧)第七章-还原反应

OrganicReactionsforDrugSynthesis第七章还原反应ReductionReactionOrganicReactionsforDrugSynthesis化学反应•无机化学：研究无机化合物的性质和反应各种单质，合金各种氧化物，氢化物，硫化物各种酸、碱、盐类•有机化学：研究碳氢化合物的性质和反应构成生命的重要物质氨基酸，核苷酸，脂肪酸糖类，烃类，脂类，醇类，胺类小分子聚合组成大分子OrganicReactionsforDrugSynthesis•氧化反应和还原反应共同存在•一个物质被氧化，另一个物质被还原•无机化学：氧化：失去电子还原：得到电子第一节、氧化还原反应概述OrganicReactionsforDrugSynthesis氧化还原反应•有机化学：价位不变，电子云密度变化氧化：失去氢原子，或增加氧原子还原：得到氢原子，或失去氧原子OrganicReactionsforDrugSynthesis有机化学的还原反应NH2COCHOHCCCHCH意义：NO2HNNHHCNH2O多相催化氢化（d轨道Co,Rh,Pd,Pt…)H2↑均相催化氢化（将催化剂变为络合物）两相H2↑/液相TTC转移氢化（采用有机氢源H2NNH2·H2O）催化氢化无机还原剂KBH4NaBH4有机还原剂化学还原分类生物还原反应OrganicReactionsforDrugSynthesis有机化合物还原反应机理•亲核反应：亲核加成金属氢化物对羰基化合物的还原•如LiAlH4,LiBH4,NaBH4,等OrganicReactionsforDrugSynthesis有机化合物还原反应机理•亲核反应：亲核加成金属氢化物对羰基化合物的还原•如LiAlH4,LiBH4,NaBH4,等金属氢化物对不饱和氮化合物的还原•如硝基，氰基，肟烷氧基铝对羰基化合物的还原甲酸及其衍生物对醛、酮还原胺化水合肼对醛、酮的还原（Wolff-Kishner)OrganicReactionsforDrugSynthesis有机化合物还原反应机理•亲电反应：亲电加成硼烷的制备硼烷对不饱烃化合物的还原硼烷对羰基化合物的还原（不还原酰氯）OrganicReactionsforDrugSynthesis有机化合物还原反应机理•自由基反应机理电子从活泼金属表面转移到被还原基团，形成负离子和自由基，从介质获取质子，然后再动金属表面获取一个电子，再从溶剂中获取一个质子。氢化还原机理氢化氢解的机理OrganicReactionsforDrugSynthesis有机化合物还原反应机理•自由基反应机理碱金属芳香环的还原（Birchreduction)•Na/液氨将芳香环还原成非共轭二烯，自由基机理同上活泼金属对羰基化合物的还原•锌-汞齐还原醛、酮•Mg还原酮形成pinacol•Na还原羧酸酯形成酮醇（acylioncondensation偶姻缩合）活泼金属对不饱和氮化合物的还原•硝基、肟、偶氮化合物从结束表面获得电子，从介质中获得质子含硫化合物对不饱和氮化合物的还原•硫为电子供体，水或醇介质为质子供体活泼金属（如Na,Li）脱卤素、硫•活泼金属为电子供体，介质为质子供体OrganicReactionsforDrugSynthesis有机化合物还原反应机理•非均相催化反应机理过程：底物分子向催化剂表面活性中心扩散、吸附、加氢、解吸、向介质扩散机理：催化转移氢化：供氢体为有机化合，如环己烯，四氢化萘，乙醇，异丙醇OrganicReactionsforDrugSynthesis不同官能团加氢难易顺序表(易→难)OrganicReactionsforDrugSynthesis不同官能团加氢难易顺序表(易→难)OrganicReactionsforDrugSynthesis不同官能团加氢难易顺序表(易→难)OrganicReactionsforDrugSynthesis第二节、不饱和烃的还原1.多相（非均相）催化氢化法（催化剂Ni,Pd,Pt）•非均相催化氢化的五个连续步骤a:作用物分子向催化剂界面扩散;b:作用物分子向催化剂表面吸附(物理和化学);c:作用物分子向催化剂表面发生化学反应;d:产物分子在催化剂表面解析;e:产物分子由催化剂界面向介质扩展。一，炔、烯烃的还原OrganicReactionsforDrugSynthesis一般决速步骤主要为吸附和解吸两步物理吸附(范德华吸附):作用物分子在cat表面浓集，为物理作用力，无选择性多分子吸附。化学吸附：化学键引起，形成新的化学键，生成活化吸附中间物，降低活化能，使氢化进行。多相催化氢化法OrganicReactionsforDrugSynthesis活化中心：催化剂表面晶格上有很高活性的特定部位，如：原子、离子。有若干原子有规则排列而成的一个小区域。作用物分子结构与活性中心结构间有一定的几何对应关系，才能发生化学吸附，表现出催化活性。催化剂OrganicReactionsforDrugSynthesis多相催化氢化反应历程(1)H2在cat表面活性中心发生化学吸附;(2)C=C+cat-络合物;(3)活化的H半氢化状态中间物;(4)H2进行顺式加成烷烃。σOrganicReactionsforDrugSynthesis镍（Nickle）催化剂:•Raney镍，载体镍，还原镍等•特点：价廉易得，还原范围广•Raney镍(活性镍)：多孔海绵状骨架结构的金属微粒(比表面积大)•中性或弱碱性：还原炔、烯、硝基、氰基，羰基、芳杂环，芳稠环，C-X,C-S等；•不还原羧酸、酯、酰胺、苯等；•酸性下无活性催化剂OrganicReactionsforDrugSynthesisRaneyNi制备Ni-Al+6NaOHNi+2Na3AlO3+3H2不同条件制得不同型号W1-W8活性检验：干燥RaneyNi空气中自燃保存：乙醇覆盖，低温保存催化剂OrganicReactionsforDrugSynthesis钯(Pd，Palladium)催化剂：Lindlar(林德拉）催化剂Pd/BaSO4/喹啉炔烯Lindlar载体钯：加入多孔物质载体（活性炭、CaCO3、BaSO4、硅藻土、Al2O3)，增大比表面，增大活性。特点：催化活性大，常温常压，适应于中性或酸性反应条件PdCl2+H2Pd↓+HClPd(黑色粉末)PdCl2+HCHO+NaOHPd↓+HCOONa+NaCl+H2O钯黑催化剂OrganicReactionsforDrugSynthesis铂（Pt,Platinum）催化剂:1.铂黑2.载体铂Pt/CNa2PtCl6+2HCl+6NaOHPt+2HCOONa+6NaCl+4H2OH2PtCl6+NaBH4Pt3.PtO2Adams催化剂(NH4)2PtCl6+4NaNO3PtO2+4NaCl+2NH4Cl+4NO2+O2催化剂不适合有机硫、胺类物质氢化OrganicReactionsforDrugSynthesisa催化剂：活性高稳定性不易中毒,再生用量NiPd/CPt10%～15%被催化物质质量1%～5%被催化物质质量0.5%～1%被催化物质质量影响多相氢化因素b氢压收率OrganicReactionsforDrugSynthesis抑制剂：引入少量物质使催化剂活性在某一方面受到抑制，但经过适当的处理之后可以恢复，则称为阻化，使催化剂阻化的物质称为抑制剂。如Lindlar催化剂Pd/CaCO3+喹啉毒剂：由于引入少量杂质使催化剂的活性不可逆地大大降低，甚至完全丧失，此现象称催化剂中毒，使催化剂中毒的物质称毒剂。如有机硫、磷、砷等化物使Pd,Pt中毒催化剂钝化和中毒OrganicReactionsforDrugSynthesisc.溶剂及介质的酸碱度常用：a)有机胺或含氮芳杂环的氢化，通常选用HOAC为溶剂-防催化剂中毒Ni:中性或弱碱性介质Pd,Pt中性或弱酸性介质EtOHH2OOOAcOH效果最好影响多相氢化因素OrganicReactionsforDrugSynthesisb)介质的酸碱度，不仅影响反应的速度和选择性，而且影响产物的立体构型HOH2,Pd/C1atm,25℃HOH+HOH乙醇乙醇+10%HCl53%93%47%7%影响多相氢化因素OrganicReactionsforDrugSynthesis立体化学特征：顺式加成，并且是从位阻较小的一面去进行加成。多相氢化特征OrganicReactionsforDrugSynthesis2.均相催化反应催化剂：(Ph3P)3RhCl,TTC(氯化(三苯瞵)合铑)、(Ph3P)3RuCl(氯化(三苯瞵)合钌)等金属络合物溶剂：苯，乙醇，丙酮反应：末端双键易氢化,单取代＞双取代＞三取代＞四取代不饱和烃的还原OrganicReactionsforDrugSynthesisOHOHH2/TTCPhHRT90%易氢化末端双键SCH2CH=CH2SCH2CH2CH3H2TTCS使催化剂中毒TTC本身就是络合物不会使催化剂中毒均相催化反应OrganicReactionsforDrugSynthesis+Pd-C/EtOH5h△(65%)OCH3CH3OCOOCH3CH3OCOOO3.转移氢化用有机物作为供氢体常用的催化转移氢化供氢体：环己烯、环己二烯、四氢化萘、乙醇、异丙醇。供氢体受氢体不饱和烃的还原OrganicReactionsforDrugSynthesis++HCCHHHHNNHCCNNCCNNPhPhCu2+空气PhPh(80%)CCCH2CH2NH2NH2(69%)CHCH3CH2(CH2)8COOHK3Fe(CN)6(CH2)9NH2NH2COOH4.用二亚胺（偶氨）或肼（氧化）还原(C=C取代基增多，氢化明显下降)OrganicReactionsforDrugSynthesis+δδHCCBH3BH2CCCCBH2H(饱和烃)5.硼氢化反应+3H2O2/NaOH（醇）BCCHH3OH2OOHB(OH)3CCHH3CCHOrganicReactionsforDrugSynthesisBH3n-BuCH=CH2an-BuCH2CH2BH2n-BuCH=CH2bn-BuCH=CH2c(n-BuCH2CH2)2BH(n-BuCH2CH2)3B反应速度:abc硼氢化反应位阻对反应的影响：OrganicReactionsforDrugSynthesis2+XCHCH2BH3XCHCH2CH2BCH3XBX=-OCH391%9%当X为供电子基时，更有利于1-硼化物生成硼氢化反应底物对反应的影响：OrganicReactionsforDrugSynthesisi-PrMei-Pri-Pr+CHCCHHBH3CH2CH3BCHCH2CH3BMeMe2CHCH2BH57%43%95%5%硼氢化反应底物对反应的影响：BH3OrganicReactionsforDrugSynthesis3n-C8H17H2O2/NaOH(95%)3n-C8H17CH2CH2CHCH2BH3H2OOH250C22B3H6/Et2OCrO3/H3O/EtOH(78%)OCH3BH250CCH3CH3硼氢化反应利用底物对反应的影响制备醇OrganicReactionsforDrugSynthesisH2/Ni300Kg/cm2140℃H2/Ni100Kg/cm2200℃COOHNH2COOHNH2H2,Rh/C5Kg/cm2CH3H3COHCH3H3COPd-C/H2二，芳烃的还原反应1.催化氢化(高压高温条件下）芳稠环（如萘，蒽，菲)的氢化活性大于苯环，吸电子取代的苯环氢化活性大于苯：ArOHArNH2ArHArCOOHArCH3OrganicReactionsforDrugSynthesis2.Birch反应（伯奇还原）芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙醇或仲丁醇）的混合液中还原，苯环可被还原成非共轭的1，4-环己二烯化合物。B