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肿瘤坏死因子TumorNecrosisFactor,TNF简介与生物学活性吴玉婷TumorNecrosisFactor,TNFTNF信号传导的分子机理屈见闻几种TNF介绍刘思英TNF与临床王雅西目录CONTENTS有关TNF的最新研究现状邹昕简介1975年Carswell等发现接种BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生血坏死的因子，称为肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF)。1985年Shalaby•活化的单核/巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α•活化的T细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名为TNF-β。TNF家族目前已经发现CD95L、VEGI、TRAIL等30余种细胞因子。YOURTEXTHERE杀杀伤和抑制肿瘤细胞抗感染提高中性粒细胞的吞噬能力1324BiologicalactivitiesofTNFTNF的生物学活性TNF是一种内源性热原质促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化56促进细胞增殖和分化TNF杀伤肿瘤的机理还不十分清楚，与补体或穿孔素（perforin)杀伤细胞相比，TNF杀伤细胞没有穿孔现象，而且杀伤过程相对比较缓慢。TNF杀伤肿瘤组织细胞可能与以下机理有关。①直接杀伤或抑制作用TNF与相应受体结合后向细胞内移，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解。也有认为TNFN激活磷脂酶A2，释放超氧化物而引起DNA断裂。TNF可或改变靶细胞糖代谢，使细胞内pH降低，导致细胞死亡。②通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。③TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死杀伤或抑制肿瘤细胞1234增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶。如抑制疟原虫生长，抑制病毒复制（如腺病毒II型、疱疹病毒II型），抑制病毒蛋白合成、病毒颗粒的产生和感染性，并可杀伤病毒感染细胞。TNF抗病毒机理不十分清楚。引起发热，并诱导肝细胞急性期蛋白的合成。TNF引起发热可能是通过直接刺激下丘脑体温调节中枢和刺激巨噬细胞释放IL-1而引起，还可通过IL-1、TNF-α刺激其它细胞产生IL-6。提高中性粒细胞的吞噬能力抗感染TNF是一种内源性热源质56如促进髓样白血病细胞ML-1、单核细胞白血病细胞U937、早幼粒白血病细胞HL60的分化，机理不清楚。。TNF促进T细胞NHCⅠ类抗原表达，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子产生，增强有丝分裂原或外来抗原刺激B细胞的增殖和Ig分泌。TNF-α对某些肿瘤细胞具有生长因子样作用，并协同EGF、PDGF和胰岛素的促增殖作用，促进EGF受体表达。TNF也可促进c-myc和c-fos等与细胞增殖密切相关原癌基因的表达，引起细胞周期由Go期向G1期转变。促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化促进细胞增殖和分化TNF信号传导的分子机理(TNF-α)作用机制TNF受体(TNFR)85%Thisisagoodspaceforashortsubtitle•TNF-R2“配体传递”，独立激活•TNF-R1•TNF-R2信号传导复合体主要细胞效应—激活JNK和NF-κB，都是由TRAF2介导的。•TNF-R1信号传导复合体TNF首先TNF-R1的胞外区结合，引起TNF-R1的三聚。三聚的TNF-R1通过其聚集的胞内区死亡结构域招募下游的信号传导蛋白如TRADD,FADD,TRAFZ和RIP等组装成庞大的TNF-R1信号传导复合体，这个复合体激活下游的各条信号传导通路，最后激活转录因子NF-κB,JNK激酶，诱导细胞凋亡。TNF信号传导通路示意图TNF信号传导通路示意图SignalingPathwaysoftheTNFSuperfamily种类介绍几种TNF的介绍（TNF-α、TNF-β）CD95L、TRAIL、VEGIOption01Option02靶细胞的杀伤机制CTL细胞在活化后，可以通过两条互不相关的途径杀伤靶细胞：•分泌穿孔素和颗粒酶，以Ca2+依赖的方式作用于靶细胞膜，杀伤靶细胞；•在CTL细胞识别靶细胞后，细胞表面表达的高水平FasL与靶细胞表面的Fas相互识别，通过Fas触发靶细胞内部的凋亡程序，使靶细胞发生程序性细胞死亡。在Fas/FasL发现以前，一般认为CTL细胞的杀伤作用是通过穿孔素(perforin)和颗粒酶(granzyme)实现的，穿孔素在Ca2+存在的条件下可以插入靶细胞膜，并多聚化形成管状结构，破坏靶细胞膜的结构。而颗粒酶是一类丝氨酸酯酶，进入胞浆后可以直接活化胞浆中的蛋白酶，使细胞发生凋亡。穿孔素和颗粒酶的作用是Ca2+依赖的。但实验发现，在没有Ca2+存在的情况下，活化的CTL细胞系PC60-d10S仍然可以杀伤靶细胞。这个细胞系正是通过Fas/FasL实现其Ca2+非依赖性杀伤作用的。WHATMAKESUSDIFFERENTWehavemanyPowerPointtemplatesthathasbeenspecificallydesignedtohelpanyonethatissteppingintotheworldofPowerPointfortheveryfirsttime.Fas/FasL(CD95L)Fas是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，它与FasL结合可以启动凋亡信号的转导引起细胞凋亡。它的活化包括一系列步骤：首先配体诱导受体三聚体化，然后在细胞膜上形成凋亡诱导复合物，这个复合物中包括带有死亡结构域的Fas相关蛋白FADD。Fas又称CD95，是由325个氨基酸组成的受体分子，Fas一旦和配体FasL结合，可通过Fas分子启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞死亡。WHATMAKESUSDIFFERENTWehavemanyPowerPointtemplatesthathasbeenspecificallydesignedtohelpanyonethatissteppingintotheworldofPowerPointfortheveryfirsttime.TRAILTRAIL(TNFrelatedapoptosisinducingligand)是最近发现的TNF家族成员。在体外实验中，TRAIL能诱导多种肿瘤细胞凋亡，而正常组织细胞却对其不敏感，提示TRAIL可能成为一种新的抗肿瘤药物。TRAIL受体的发现揭示了一种新的细胞凋亡调控机制，既通过假受体竞争性抑制配体，从而诱导细胞凋亡作用。TRAIL可能与Fas互补而发挥作用，而且与HIV-1感染所致的T细胞减少及p53介导的DNA损伤所致细胞凋亡有关。WHATMAKESUSDIFFERENTWehavemanyPowerPointtemplatesthathasbeenspecificallydesignedtohelpanyonethatissteppingintotheworldofPowerPointfortheveryfirsttime.VEGI血管内皮细胞生长抑制因子(VEGI)是一种新型的血管内皮细胞生长抑制因子，属于TNF超家族，是Ⅱ型跨膜蛋白。重组VEGI不仅可以抑制内皮细胞增殖和诱导血管内皮细胞凋亡，而且可阻止新生血管生成，从而产生抗肿瘤生长的作用。VEGI作为一个内皮细胞产生的血管生成负调控因子可激活JNK、P38MAPA及胱冬肽，也可激活NF-κB，从而诱导内皮细胞的凋亡。VEGI的N段部分缺失可影响其生物活性，具有重要的病理生理意义，在肿瘤生物治疗方面有很大的应用前景。TNF与临床临床ThebalancebetweenlifeanddeathmediatedbyTNF-superfamilymembersInsertHeaderTopicHereThemainphysiologicalandpathologicaleffectslinkedtomembersoftheTNFsuperfamilyInsertHeaderTopicHereWHATMAKESUSDIFFERENT?WehavemanyPowerPointtemplatesthathasbeenspecificallydesignedtohelpanyonethatissteppingintotheworldofPowerPointfortheveryfirsttime.PresentandfuturetherapeuticsbasedonmembersoftheTNFsuperfamilyandtheirreceptors有关TNF的最新研究现状扩展1.TNF基因治疗的研究TNF-α的基因工程产品目前已试用于临床，虽收到了较好的治疗效果。但其存在的最大问题是TNF-α的血浆半衰期短，需持续用药，又可引起不良反应，使患者难以耐受。为探讨能持续维持体内TNF浓度的新方法，不少学者想到了基因治疗。目前开展的TNF基因治疗肿瘤的研究主要有以下几个方面：•上海第二医科大学附属新华医院与复旦大学附属肿瘤医院合作进行了肿瘤坏死因子-α基因抑制耐药性人乳腺癌细胞的研究，得出结论：外源性TNF-α基因的导入能有效抑制耐药细胞，阻滞细胞周期、抑制端粒酶活性可能为其主要机制。（1）以TNF基因导入肿瘤细胞，诱导机体主动免疫通过基因工程技术，将TNF基因导入肿瘤细胞内，可通过分泌TNF直接杀伤肿瘤细胞，又可诱导机体的免疫反应抵制肿瘤，因而提高TNF抗肿瘤治疗效果，为TNF治疗肿瘤开拓了新的途径。患者自体或同种肿瘤细胞在体外转入TNF基因，其致瘤性消失，但仍保留免疫原性，将其作为瘤苗接种，使机体对肿瘤细胞产生主动免疫，同时转入TNF基因的肿瘤细胞又可分泌TNF，机体免疫和TNF的杀伤作用相协同，可达到较好的抗肿瘤效果。（2）将TNF基因导入免疫细胞，利用过继免疫治疗肿瘤对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞或肿瘤患者自身的淋巴细胞，在体外导入TNF基因，经培养、增殖后再回输至患者体内，这些回输的免疫细胞在发挥特异的免疫反应的同时，尚可在肿瘤周围大量分泌TNF，增强其抗肿瘤活性。（3）将TNF受体基因转入肿瘤细胞，提高对TNF的敏感性TNF杀伤肿瘤细胞的主要机制是于肿瘤表面的TNF受体结合，通过受体产生的一系列效应来发挥作用。对某些肿瘤果不理想的原因的是肿瘤细胞表面缺乏TNF受体。将TNFR1（在TNF杀伤肿瘤中起主导作用的受体亚型）基因导入肿瘤细胞，可使原来TNF受体不表达或低表达的肿瘤细胞也可表达TNF受体，增加其对TNF的敏感性，提高TNF的抗肿瘤效果。InsertHeaderTopicHereWHATMAKESUSDIFFERENT?WehavemanyPowerPointtemplatesthathasbeenspecificallydesignedtohelpanyonethatissteppingintotheworldofPowerPointfortheveryfirsttime.2.新型TNF的研究随着各方面研究的不断深入，对TNF家族的认识亦日趋加深。一些新的TNF突变体、TNF的类似物不断被发现。TNF的新剂型，如TNF与单克隆抗体结合的产物，用磁性高分子微球包裹TNF-α后进行磁载体导向治疗的研究等，也不断涌现。InsertHeaderTopicHereWHATMAKESUSDIFFERENT?WehavemanyPowerPointtemplatesthathasbeenspecificallydesignedtohelpanyonethatissteppingintotheworldofPowerPointfortheveryfirsttime.2003年，国内也是世界上第一例突变体新型人重组肿瘤坏死因子（nrhTNF）获得批准生产。nrhTNF在恶性肿瘤治疗中,与化疗药物联合应用有协同作用和化疗