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世界益生菌及相关产品的立法和管理发布时间：2009-09-24点击：576次作者：张勇张和平来源：本站益生菌是指通过摄取适当的量，对食用者的身体健康能发挥有效作用的活菌[1]。在这个定义中包含了3个关键点：首先是活菌；其次是有效剂量；最后是能产生有益健康的作用。前两点属于质量标准的范畴，第3点属于健康声称的范畴。所有益生菌的立法和指导准则都是围绕这3点进行细化的。此外，需要关注的是可作为益生菌株的名单。这与益生菌的安全性密切相关。其中最常使用的是乳酸菌，还有一些芽孢菌、酵母和藻类也归入益生菌的定义范围。很多国家列出了各自可用作益生菌的菌属名单。对于活菌的剂量，不同的研究得出不同的使用剂量。一般小肠中活菌数量≥106cfu/g，结肠中活菌数量≥108cfu/g[2]。而对于健康声称，益生菌被研究证实的功效主要包括保持肠道正常菌群，缓解乳糖不耐症，降低胆固醇，缓解胃肠道炎症和过敏，抑制癌症和刺激免疫系统[3-4]。目前对益生菌功效的认证，很多国家仅限于改善胃肠道功能食品，而其它功效认证，如改善妇女阴道健康，保持口腔健康和皮肤健康尚未立法。目前几乎所有国家的益生菌相关法律、法规都归于功能性食品法律、法规范畴。功能性食品被定义为除提供基础营养外，含有某种功能性特殊成分的食品[5]。尽管很多益生菌都被做成片剂使用，其管理部门还是倾向于将益生菌当作食品而非药品来看待。1联合国粮农组织和世界卫生组织（FAO/WHO）FAO/WHO对益生菌出台了一个指导性原则。益生菌株必须先得经过准确鉴定（包括表型方法和分子生物学的方法），并保存于国际性的菌种保藏机构。然后用各种体外和动物试验对其进行安全性和功能性评价。比如耐酸耐胆盐特性和肠道定殖活性。接下来就是做随机、双盲、安慰剂对照临床试验，以评价益生菌或其产品的功能性。FAO/WHO推荐做3期临床试验，包括初步、标准和比较试验。同时规范了益生菌产品的标签，如菌株组成、种属、货架期后最少活菌数、适合的贮藏条件等等都应该标注[6]。另外，食品法典委员会（CAC）的发酵乳标准中规定了所标注微生物的活菌数不得低于106cfu/g，起始发酵剂的微生物总和不得低于107cfu/g。Kefir和Kumys中含有的酵母数不得低于104cfu/g[7]。2美国在美国，益生菌是由食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）下属的食品安全与营养应用中心(CFSAN)来管理和监督的。FDA的监控范围包括食品（包括临床食品）、食品添加剂、药品和膳食补充剂[8]。益生菌产品基本上被包括在内。考虑到益生菌的安全性，益生菌进入市场前必须通过“公认安全使用物质”(generallyrecognizedassafe，GRAS)的认可。采用GRAS标准，需要考虑两个关键问题：提供的成分数据和信息是否得到业内专家关于使用安全性的一致肯定；对安全性评价所依据的数据和信息是否被普遍的科学团体获得[8]。GRAS列出的无害乳酸菌属名单中，嗜酸乳杆菌明确得到核准，其它菌还包括链球菌（嗜热链球菌、乳酸链球菌、乳脂链球菌和双乙酰乳酸链球菌）、乳杆菌（保加利亚乳杆菌、发酵乳杆菌和乳酸乳杆菌）和3种明串珠菌。显然，几种常见的益生菌属，如罗伊氏乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、格氏乳杆菌和双歧杆菌都未列入GRAS名单中[9]。当然，未列入名单并不表示不能安全使用，这可能与美国的研究情况有关。众所周知，美国有关嗜酸乳杆菌NCFM研究很多，而其它菌的研究相对较少，尤其是双歧杆菌。还有个例子是Ganeden生化科技筛选出1株凝结芽孢菌(BacilluscoagulansGBI-30,6086)已得到GRAS的许可[10]。此外，生产商可以为自己的产品建立GRAS“自律”文件。对于益生菌食品和膳食补充剂，FDA成分标注强调菌株和活菌数需得到标注。但仍有局限性，这是因为活菌数会受到各种环境因子（生产条件、湿度和贮藏温度等）的影响而发生改变。在声称方面，对于益生菌，可以使用组成/功能性声称(Structure/Functionclaims)和健康声称（Healthclaims）。组成与功能声称只是针对健康人保持健康而设立，应避免提及某种疾病或症状。常见的益生菌相关组成与功能声称有“帮助保持肠道菌群”，“帮助重建健康菌丛”和“维持一个健康的免疫系统”。FDA健康声称标准是只有符合“明确的科学共识”（significantscientificagreement）标准才被批准。迄今为止，FDA对益生菌的健康声称管理很严格，还未通过具体到某种特定健康声明的益生菌[8]，比如改善过敏症状，降低胆固醇等。由于菌株的特异性和使用条件的不同，很难规定益生菌活菌数达到多少就能够起作用。作为一类特殊食品，含益生菌的婴儿配方乳粉是从益生菌产品中独立出来并进行评价的。目前，只有Nestlé益生菌婴儿配方乳粉已获得FDA的认证[11]。对于将益生菌用作药品，因菌株具有特异性，故申报时要按照新药规范（investigationalnewdrug，IND)来进行。要注意两点：1）申报数据和信息必须是安全的；2）证据必须是基于充分而良好控制的研究，由具备资格的研究者来做有效的试验[8]。然而，至今美国FDA还未批准任何益生菌产品作为药品，说明其难度更大。生产商也倾向于用临床试验来获得组成与功能性声称，而不是用申报新药来获得。当然，为确保益生菌及其产品的质量，如防止污染和保持货架期，在生产中需要遵守“良好生产规范”（goodmanufacturingpractices，GMP）规范。3加拿大益生菌及其产品是由加拿大卫生部(HealthCanada)天然健康产品部门(NaturalHealthProductsDirectorate，NHPD)立法监督和管理。益生菌食品（主要是乳制品）还受食品产品部门的管理。2006年，NHPD出台了天然健康产品安全性和有效性评价文件（Evidenceforsafetyandefficacyoffinishednaturalhealthproducts），用于指导生产商如何来准备申报天然健康产品的证据[12]。食品中益生菌的健康声称遵照规程“益生菌在食品中的应用”（TheUseofProbioticMicroorganismsinFood）[12]。加拿大的益生菌产品有3种健康声称：非特异性的结构/功能声称，疾病危险降低声称和治疗声称。非特异性的健康声称是指保持和提高身体健康，比如“保持身体健康”或“免疫调节剂”。疾病危险降低声称，比如“益生菌可以降低结肠癌风险”。第3种治疗声称中也包括对疾病的预防功能，比如“益生菌可以用于治疗和预防隐窝炎”[13]。这些都是由NHPD基于可靠的、强有力的高质量证据进行评价的。此外，加拿大还将食品分为传统和非传统两类。将益生菌用作药品或涉及DNA重组时，应遵守食品与药品法规（FoodandDrugRegulations，JusticeCanada2008b)和食品与药品法案（FoodandDrugsAct，JusticeCanada2008c）[12]。4日本日本是很早引入功能性食品立法以及研究益生菌的国家之一。上世纪80年代，功能食品这一术语就在日本出现[14]。更早在1930年，养乐多创始人代田教授从人体中分离了干酪乳杆菌代田株。而后在上世纪中叶，以光岗知足教授为代表的研究者，在双歧杆菌方面做出了突出贡献。正是因为法律、研究和产业三者间的相互促进，使得日本成为世界上益生菌相关产业较为发达的国家之一。功能性食品归厚生劳动省（MinistryofHealth,LabourandWelfare）立法监督和管理。厚生劳动省于1991就出台了特定保健用食品（FoodsforSpecificHealthUses，FOSHU)规程来管理对人体生理功能有作用的食品或成分的健康声称标签。2005年，FOSHU健康声称又作了细分：标准化的FOSHU、限定的FOSHU以及降低疾病风险声称的FOSHU[15]。如今日本的食品健康声称包括两个范畴：第一个范畴是“食品营养素功能声称”。如果一个产品满足了营养素每天消费的最低和最高水平标准，就可以自由地使用这一标签。第二个范畴是“特定保健用食品(FOSHU)”。FOSHU食品包含特定膳食成分，这种成分有益于人体生理功能，保持和增进健康以及改善健康相关的条件。益生菌及其产品属于第二个范畴[16]。任何生产商为产品申报FOSHU号码时，必须列出发表“产品或其成分有效性”的出版物和内部报告，并提供对每篇论文或报告的总结。列表必须包括体外代谢和生化试验研究，其中体内试验必须是对日本人的随机对照试验[14]。对于胶囊片剂等剂量形式的产品要求符合GMP生产规范和自主调查系统（self-investigativesystems）来确保原料的安全性[16]。在日本，益生菌功效声称标签相对比较宽松，只要经过临床试验验证及简单的认证程序就可以获得特定保健用食品的认证。FOSHU提供的与益生菌相关的功能声明也很多，主要包括：促进胃肠道健康，降低胆固醇、血压和减肥。还有一些发酵乳饮料获得了缓解过敏症状的认证[17]。5欧盟欧洲是开展益生菌研究最早的地区，也是益生菌研究最为密集的区域。益生菌相关产品在欧洲功能性食品市场占有最大的比例。在欧洲，功能性食品的健康声称是以各自国家的标准管理的。从1996年开始，欧洲很多研究机构联合开展PROBDEMO工程(DemonstrationoftheNutritionalFunctionalityofProbioticFoods,益生菌食品营养功能性的证明)，旨在统一益生菌的功能性的科学证明[18]。如今，欧盟国际生命科学会ILSI（InternationalLifeSciencesInstitute）正努力实施一项评价益生菌有益健康的任务，包括与消化有关的肠道代谢、肠道屏障与感染、肠易激综合症和炎症性肠病及过敏4个方面[19]。2006年，欧洲议会和委员会（EuropeanParliamentandtheCouncil）在食品营养和健康声称及降低疾病风险声称方面达成一致，制定了《欧盟营养健康声称法规》。欧盟食品安全局（EuropeanFoodSafetyAuthority，EFSA)则是帮助该委员会对声称进行定义和评价。益生菌在欧盟可以获得“安全资格认定”(QualifiedPresumptionofSafety，QPS)安全认证。法规规定健康声称应该被科学数据所证实。科学数据被认定的3个方面：被广泛接受的科学证据；需要从总体上考虑获得的全部科学数据；衡量数据的质量。EFSA评价健康声称的一般步骤是：先由欧盟食品安全局膳食、营养与过敏专家组（EFSA'sPanelonDieteticProducts,NutritionandAllergies，NDAPanel）起草科学意见并在EFSA杂志上发表；再由专家小组11位成员进行评价，在特定领域评价时还可以引入其他独立专家。健康声称主要被分成3大领域：与儿童健康和发育相关的声称；新的科学证据发现的或需要保护专有权的健康声称；降低疾病风险的健康声称。降低疾病风险的健康声称得到通过时还要有这样一种声明：声称中包含的疾病可能与多种危险因子相关，改变一种因素可能不会产生有益作用。健康声称的证据必须基于人体临床研究。体外和动物模型的研究可能对支持证据有用，但是它们不足以证实声称的有效性。人体试验应高质量地完成人体试验及随机双盲、安慰剂对照设计，以提供强有力的证据[20]。另外，挪威食品科学安全委员会于2009年出台了医院病人用益生菌的评价法规。其中分析了益生菌的危险性可能来自于耐药性、毒力因子、引发易位和感染性疾病（心内膜炎、肺炎、菌血症、败血病和肝脓肿）及益生菌的代谢功能（包括宿主贮藏代谢产物、早期解离、血小板聚集和黏液素分解），所以严格规定益生菌不允许用于处于疾病临界状态的个人[21]。比较特殊的是荷兰和瑞典专门为含益生菌特定产品的健康声称建立了可追溯检查的科学档案。按照证据的类型、程度和关键参数记录了各种科学依据