超说明书用药

11超说明书用药管理与实践超说明书用药管理与实践张伶俐曾力楠黄亮四川大学华西第二医院（华西妇女儿童医院）卫生部中国循证医学中心循证医学教育部网上合作研究中心循证医学教育部网上合作研究中心INRUD, China，高风险用药人群药物管理组2内容提要•超说明书用药证据现状•超说明书用药原因与应对策略•我院超说明书用药管理探索与实践3一、超说明书用药证据现状31.基本概念‡药品说明书药品生产企业提供的，经国家药品监督管理部门批准的包含药品安全性、有效性等重要科学数据、结论和信息，用含药品安全性、有效性等重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品的技术性资料。临床决策的重要依据医疗纠纷的法律依据临床决策的重要依据医疗纠纷的法律依据‡我国超说明用药‡我国超说明用药无统一概念超说明书用药药品说明书之外的用法药品未注册用法超说明书用药、药品说明书之外的用法、药品未注册用法无国家法律法规规定Source：1.国家食品药品监督管理局.药品说明书和标签管理规定[S].2006[24号];2.中华人民共和国卫生部.处方管理办法[S].2007.中华人民共和国卫生部令[53号]3.‡超说明书用药（Off-labeldruguse）Thepracticeofprescribingorusingadrugoutsidethescopeofthedrug'sofficialapprovedlabelasdesignatedbyaregulatoryagencyconcerningthetreatmentofaparticulardiseaseorconditiontreatmentofaparticulardiseaseorcondition.——MedlineMeSH是一种用药行为是一种用药行为Source：1.黄亮,张伶俐等.正确认识并有效规范超说明书用药行为.中国医院药学杂,2009,29(11):949-95152.超说明书用药的证据现状‡发生率发率成人：7.5-40%儿童：50-90%儿童：5090%‡风险•超说明书用药发生不良反应风险是常规用药的144倍•超说明书用药发生不良反应风险是常规用药的1.44倍加拿大魁北克调查研究超说明书用药：197/10000人月超说明书用药：19.7/10000人月常规用药：12.5/10000人月AHR（adjstedhazardratio）:14495%CI[130160]AHR（adjustedhazardratio）:1.44,95%CI[1.30,1.60]Source：1.Gazarian,etal.Off－labeluseofmedicines:consensusrecommendationsforevaluatingappropriateness[J].,gppp[]MedJAust,2006,185(10）2.RosemaryR，WilliamR，DianneM，TerrieC.PediatricDrugLabeling:ImprovingtheSafetyandEfficacyofPediatricTherapies.JAMA.2003;290(7):905-911.3.EgualeT.etal,JAMAInternalMedicine.November02,2015.2.SmithburgerPL.AMulticenterEvaluationofOff-LabelMedicationUseandAssociatedAdverseDrugReactionsinAdultMedicalICUs.CriticalCareMedicine.2015;43(8):1612-16216•缺乏高质量证据的超说明书用药发生不良反应风险是常规用药的1.54倍AHR：1.54，95%CI[1.37,1.72]•有高质量证据的超说明书的不良反应发生率与常规用药无差异AHR：1.10，95%CI[0.88,1.38]•每增加一种超说明书用药，不良反应风险增加8%HR（hazardratio）:1.08，95%CI[1.018,1.154]，[,]Source:1.EgualeT.etal,JAMAInternalMedicine.November02,2015.2.SmithburgerPL.AMulticenterEvaluationofOff-LabelMedicationUseandAssociatedAdverseDrugReactionsinAdultMedicalICUs.CriticalCareMedicine.2015;43(8):1612-16217二、超说明书用药原因及应对策略1.超说明书用药的原因‡医学实践的不断发展‡说明书自身的局限性‡说明书自身的局限性‡厂家利益与药品价值的博弈‡执业行为不规范Source：黄亮,张伶俐等.正确认识并有效规范超说明书用药行为.中国医院药学杂志，2009,29(11):949-95188‡医学实践不断发展•红霉素用于治疗军团菌感染红霉素用于治疗军团菌感染-1976年7月，美国4400名退伍军人在费城一家旅馆开会1月后与会者中221人相继患上一种类似肺炎的“怪病”1月后与会者中221人相继患上种类似肺炎的怪病，其中34人死亡，病死率15%-死者肺组织中分离出致病菌：军团菌死者肺组织中分离出致病菌：军团菌-当时所有药物说明书中均无治疗军团菌的适应证，包括后来人们发现治疗有效的红霉素后来人们发现治疗有效的红霉素-红霉素已经成为治疗军团菌的首选药物，该适应症写入药品说明书药品说明书99•米索前列醇在生殖健康领域的应用-1985年，米索前列醇先后在80个国家注册上市，用于治疗“消化性溃疡”-巴西等拉美国家很快发现：其流产的副作用，被大量用于流产-药品生产厂家公司从末注册生殖健康领域的适应症，却被妇产科医生广泛运用：妇产科医生广泛运用：巴西、牙买加、美国的调察研究：61%的妇产科医生曾将米索前列醇用于宫内死胎61%的妇产科医生曾将米索前列醇用于宫内死胎，57%曾用于稽留流产，46%曾用于引产Source：1.CostaSH,VesseyMP.MisoprostolandillegalabortioninRiodeJaneiro,Brazil.LancetMay151993;341(8855):1258-61；；2.ClarkS,BlumJ,BlanchardK,GalvaoL,etal.MisoprostoluseinobstetricsandgynecologyinBrazil,Jamaica,andtheUnitedStates.IntJGynecolObstet2002;76:65-741010-在生殖卫生领域，针对米索前列醇已进行深入研究-被WHO组织推荐用于治疗稽留流产、不完全流产、终止妊娠、宫腔手术（扩张宫颈用）2007年，世界妇产科学会发布“米索前列醇妇产科运用指南”Source：1.BlanchardK,ClarkS,WinikoffB,GainesG,KabaniG,ShannonC.Misoprostolforwomen’shealth:areview.Source：1.BlanchardK,ClarkS,WinikoffB,GainesG,KabaniG,ShannonC.Misoprostolforwomenshealth:areview.ObstetGynecol2002;99:316-332；2.GoldbergAB,GreenbergMB,DarneyPD.Misoprostolandpregnancy.NEnglJMed2001;344:38-47；3.A,FandesA.Misoprostolinobstetricsandgynecology[J].InternationalJournalofGynecologyandObstetrics,2007,99:156-159.11•普萘洛尔用于婴幼儿血管瘤的治疗-主要用于高血压、心绞痛、心律失常等主要用于高压、心绞痛、心律失常等-2008年，法国儿童医院发现1例肥厚梗阻性心肌病、心输出量增加患儿，伴面部血管瘤，1例肥厚梗阻性心肌病、心输出量增加患儿，伴面部血管瘤，使用普奈洛尔后，血管瘤质地变软、范围缩小-国内外临床研究、病例报道国内外临床研究、病例报道2013年，IzadpanahA等系统评价：普萘洛尔vs皮质激素不良反应更少，疗效更好不良反应更少，疗效更好但研究基于病例报道，尚缺乏随机对照试验Source：AliIzadpanah.PropranololversusCorticosteroidsintheTreatmentofInfantileHemangioma:ASystematicReviewandMeta-Analysis.PlasticandReconstructiveSurgery.20131212‡药品说明书自身的局限性临床前研究文献研究、药学研究（原料药工艺、制剂处方GLP超说明书用药原因文献研究药学研究原料药制剂处方等）、药理毒理研究临床研究说明书自身局限临床研究Ⅰ期：药代动力学与耐受性试验（n=20-30）Ⅱ期：初步有效性与安全性试验（n100）Ⅲ期：扩大样本有效性与安全性试验(n300)GCP药剂学、药动学、药理、毒理等有效性、安全性资料等药品说明书制订上市后安全性性资料等药品说明书更新上市后安全性、有效性再评价药品说明书制订过程1313‡厂家利益与药品价值的博弈•药品注册申请取决于药品注册申请取决于厂家的收益和损失vs患者的风险和效益•药品注册研究代价高昂药品注册研究代价高昂-美国Tufts药物开发调查中心新药注册上市的平均成本高达8.97亿美元，需7～15年新药注册上市的平均成本高达8.97亿美元，需715年-我国“改变给药途径并已在国外上市销售的制剂”改变给药途径并在国外市销售的制剂“国内上市销售制剂增加已在国外批准的新适应症”：人体药代动力学研究和≥100对RCT多个适应症的，每个主要适应症病例数≥60对Source：1.黄亮,张伶俐等.正确认识并有效规范超说明书用药行为.中国医院药学杂志,2009,29(11):949-951.2.TuftsCenterfortheStudyofDrugDevelopmentImpactReport.Post-approvalR&Draisestotaldrugdevelopmentcoststo＄897million.MedicalBenefits.AspenPublishers,2003.14事件：2010年9月上海市某医院眼内注射阿瓦斯汀药物(安维汀，罗氏公司)多位患者出现眼部红肿视力模糊等症状部分患者几乎失明多位患者出现眼部红肿、视力模糊等症状，部分患者几乎失明阿瓦斯汀(安维汀)斯汀安维汀2004年2月获FDA批准，第一个抑制肿瘤血管生成的抗癌药2010年5月获SFDA批准上市，唯一适应证“转移性直肠癌”乐明清乐明清2006年获FDA批准用于治疗老年黄斑变性单剂量的治疗价格为阿瓦斯汀40倍2010年，NEJM研究：乐明清和阿瓦斯汀在治疗老年黄斑变性效果相当2007年基因泰克公司向美国医生学会发公开信：2007年，基因泰克公司向美国医生学会发公开信：反对将阿瓦斯汀用于治疗老年黄斑变性；开发阿瓦斯汀新的适应症范围：乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌1515‡执业行为不规范不合理的超说明书用药16超说明书用药不可避免，且存在合理性‡《赫尔辛基宣言》（2013,64thWMA,Barzil)当存有效的防诊断治方治病人时若觉当无现存有效的预防、诊断和治疗方法治疗病人时，若医生觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得病人知情同意的情况下医生应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防诊断和治疗措施若有可能这些措施应作为有关评价它的预防、诊断和治疗措施。若有可能这些措施应作为有关评价它们的安全性和功效的科研的目标。在所有情况下，应