心肾综合征研究进展

湖南省人民医院郭莹心肾综合征研究进展心肾综合征心、肾疾病之间有着非常错综复杂的联系，心、肾作为控制机体有效循环和血流动力学稳定的两个重要器官;在生理功能上相互依存，在病理状态下相互影响;心脏和肾脏疾病是最常见的两种疾病且常同时并存，当两者共存时，可显著增加疾病的复杂程度、治疗的复杂性及患者的死亡风险;200420052008美国国立心、肺、血液研究院——“为缓解充血性心力衰竭症状进行的治疗，疗效会受到恶化的肾功能限制”。Bongartz——“这是一种病理生理状态，在这种状态下，并存的心肾功能损害能够加速心、肾器官衰竭的进展，显著增高疾病发病率及死亡率”。意大利“急性透析质量倡议机构”ADQI——“一个心脏和肾脏的病理生理状态，在此状态下，一个器官的急性或慢性功能损害，能引起另一个器官的急性或慢性功能损害”。心肾综合征概念不断完善心肾综合征的定义CardiorenalSyndrome，CRS心肾功能在病理生理紊乱状态下，一个器官的急性或慢性功能损害，能引起另一个器官的急性或慢性功能障碍。根据病理生理机制、发病时限和心肾衰竭的自然病程分为五型。JAmCollCardiol.2008Nov4;52(19):1527-39心肾综合征的分型（Ronco）5*急性心肾综合征（CRS1型）*慢性心肾综合征（CRS2型）*急性肾心综合征（CRS3型）*慢性肾心综合征（CRS4型）*继发性心肾综合征（CRS5型）全身系统性疾病，如糖尿病、SLE、淀粉样变性及败血症引起的心脏及肾脏功能损害心→肾肾→心利尿治疗贫血肾脏灌注下降机械通气神经体液激活心肾之间的关系低血压/休克造影剂酸中毒炎症反应免疫功能下降容量负荷增加电解质紊乱急性肾损伤急性失代偿性心力衰竭1急性冠脉综合征2心脏外科手术3心源性休克4EurHeartJ，2010,31：703-711Ⅰ型心肾综合征心功能急剧恶化导致急性肾脏损伤主要机制低心排出量致肾脏血流灌注不足周围静脉压增高致肾脏充血内脏淤血水肿至腹内压增高神经内分泌激活，心衰时RAAS活化导致肾缺氧，血管收缩，肾小球内高压，促进蛋白尿和肾脏硬化，交感神经系统活化导致血管平滑肌细胞增殖和血管壁纤维化充血性心衰患者对利尿剂反应减弱，称为利尿剂“刹车”效应，随之出现水钠储留大剂量利尿剂、对比剂、ACEI的应用常是AKI发生的诱因CritCareMed,2008,36:S75-88肾小球滤过率Circulation.2006;113:671-678.)CHARMStudy症状性CHF以eGFR划分的CVEs对象：症状性CHF2680例终点：心血管死亡与因心衰恶化急诊住院eGFR分层ml/min/1.73m2:45.0,--45.0-59.9,--60.0-74.9,--75.0--89.0,90NEnglJMed.2004;351(13):1296-1305CVE随CKD严重程度而增高AMI患者病死率随Ccr下降而增高CKD患者CVE的风险AnnInternMed.2002;137(7):563-570.9心肾综合征的发生率*急性心衰综合征住院病人20％～40％合并肾功能障碍*EuroHeartFailureSurveyProgram：11,327心衰病人（115家医院）中18％合并肾功能障碍*AcuteDecompensatedHeartFailureNationalRegistry（ADHERE）：105,388住院病人，30％心衰病人有慢性肾功能不全史，20％Scr2mg/dlGreggC，AmJMed2006：119：S17ClelandJGF,EurHeartJ2003：24:442AmHeartJ2005：149：2091型CRS发生率急性失代偿期心力衰竭（ADHF）导致的住院患者AKI的发病率达19%-45%。在急性冠脉综合征患者中，AKI发生率约为9.6%-28.7%。心脏术后AKI发生率为5%-47%，需要透析治疗的约占1%-5%，一旦发生AKI，病死率高达15%-30%。Ⅰ型心肾综合征(CRS1)患者住院时间延长，院内死亡率及长期死亡率均明显升高。1型CRS高危因素高龄高血压、糖尿病、慢性肾脏病史入院时基础SCr高低血压、贫血应用大剂量利尿剂，不合理应用血管扩张药或ACEI/ARB应用。1型CRS高危因素急性心肌梗死并发CRS1危险因素分析回顾性分析2013年1月至2014年2月265例因AMI在湖南省人民医院就诊的265病例，根据是否发生1型CRS将病人分为CRS1组和无CRS1组，比较两组患者的临床资料，使用logistic回归分析评估1型CRS的危险因素结果：265例急性心肌梗死患者中发生CRS1共59例，发生率为22.3%。Logistic单因素分析提示年龄、糖尿病、心功能Kiliip分级、基础肌酐值、基础eGFR、尿素氮、尿酸、左室射血分数、前降支病变、血清Na+、急诊PCI、β-受体阻滞剂及ACEI/ARB药物应用在两组间差异有统计学意义（p0.05）,多因素logistic分析显示年龄、糖尿病、心功能Killip分级、左室射血分数、基础eGFR、低钠血症、前降支病变、未行急诊PCI、未使用β受体阻滞剂为CRS1的独立危险因素。结论：CRS1是急性心肌梗死的常见并发症，其发生与多种因素有关，提示应对于急性心肌梗死患者应进行全面的评估与检测，降低CRS1的发生率。急性肾损伤（AKI）诊断标准急性透析质量倡议(ADQI)RIFLE标准AKI的RIFLE分期标准(2002)分期血肌酐(Scr)和肾小球滤过率标准尿量标准危险(risk)Scr增至基线的150%或GFR下降＞25%＜0.5ml/kg/h时间超过6h损伤(injury)Scr增至基线的200%或GFR下降＞50%＜0.5ml/kg/h时间超过12h衰竭(failure)Scr增至基线的300%或GFR下降＞75%＜0.3ml/kg/h时间超过24h或无尿12h肾功能丧失(loss)持续肾衰竭=肾功能完全消失＞4周终末期肾病(ESRD)Scr增至基线的150%或GFR下降＞25%急性肾损伤网络工作组(AKIN)2005年AKI的分期标准分期血肌酐尿量1期Scr增加≥26.4umol/L或增至基线的150%～200%＜0.5ml/kg/h,时间超过6h2期Scr增至基线的200%～300%(2-3倍)＜0.5ml/kg/h,时间超过12h3期Scr增至基线的300%以上(＞3倍)或绝对值≥354＜0.3ml/kg/h,时间超过24humol/L且急性增高≥44umol/L或无尿12h2012年3月KDIGO诊断标准分期血肌酐标准尿量标准1升高达基础值的1.5-1.9倍＜0.5ml/kg/h,持续6-12h或升高值≥26.5umol/L；2升高达基础值的2.0-2.9倍；＜0.5ml/kg/h,持续≥12h3升高达基础值的3.0倍；或升高值≥353.6umol/L；＜0.3ml/kg/h,持续时间≥24h;或开始肾脏替代治疗法；（或＜18岁的病人，或无尿≥12小时eGFR下降至＜35ml/min/1.73m2）Scr在不同时间点测定结果比较Cys-C在不同时间点测定结果比较血β2微球蛋白在不同时间点测定结果比较NGAL在不同时间点测定结果比较IL-18在不同时间点测定结果比较1型CRS临床处理策略心肾联合损害时，面临的问题远比单一疾病复杂；不能将两种疾病分而论之，必须总体考量；要考虑多种可能影响因素；对肾脏和血流动力学指标平衡的维护，个进行个体化处理去除可能诱发的因素传统的动脉粥样硬化危险因素是心肾功能损伤共同的因素高血压脂代谢紊乱吸烟糖尿病老年男性肥胖运动减少绝经左心室肥厚查找CRS的易感因素大剂量利尿对肾脏的影响近期血清肌酐进行性升高——肾脏疾病和心衰的影响CRS的高危患者：造影剂肾病史、肾功能恶化史失代偿性心衰史、肺动脉高压、严重的舒张性心衰严重感染，使用肾脏毒性药物肾动脉狭窄图1急性心衰的治疗流程急性心衰的治疗流程CRS1型的治疗-寻找微弱的平衡心脏疾病血流动力学紊乱RAAS系统激活SNP紊乱炎症氧化应激内皮功能紊乱免疫机制等肾脏疾病代谢毒物内分泌紊乱治疗矛盾：治疗心衰需降低后负荷和利尿，导致肾脏灌注不足，肾功能恶化；保护肾功能需维持一定的容量灌注，加重体循环和肺循环淤血，心功能恶化---寻找微弱的平衡！CRS1治疗----利尿剂与“魔鬼”伴行改善容量过载降低水钠滞留控制血压控制细胞外液容积激动神经体液机制电解质紊乱，血容量下降，心输出量下降，肾功能恶化，高尿酸血症利尿剂抵抗，增加其他药物的毒性大剂量利尿剂增加死亡率（SOLVD、PRAISE研究）CRSI型治疗——利尿剂*首选袢利尿剂*静脉给药*利尿剂抵抗1.GFR≤30ml/min.1.73m，噻嗪类无效；2.呋塞米、托拉塞米、布美他尼，等效剂量40mg，20mg，1mg定义：当利尿剂充分使用，如呋塞米单次注射80mg/d，或持续输注240mg/d，仍出现持久的容量过多、肺淤血。原因：“利尿后钠潴留”现象；长期使用后耐药。利尿剂抵抗的处理醛固酮受体拮抗剂RALES研究：LVEF35%，应加用醛固酮拮抗剂，应该严密监测肾功能。RALES研究：ACEI+螺内酯25mg/d，全因死亡风险及心源性死亡、心衰住院风险均下降30%以上。EPHESUS研究：心肌梗死后心力衰竭应用醛固酮特异受体拮抗剂eplerenone全因死亡率降低16%。醛固酮拮抗剂保护肾脏作用有益于降低心血管死亡率。Cr升高＞2.5mg/dl或者血钾大于5.5mmol/L，ESC指南建议螺内酯或伊普利酮剂量减半；Cr升高＞3mg/dl或血钾＞6mmol/L，ESC指南建议停用该类药物。EurJHeartFail，2008Oct（10）RALES研究CRS1治疗-RAAS阻断剂RAS阻断剂使血肌酐升高的幅度依赖于肾储备功能与肾自身调节研究表明，使用ACEI/ARB类药物后血肌酐升高的亚组患者，实际获益最多，由于出现CRS而中断ACEI/ARB治疗，反而会导致心血管疾病患者的高死亡风险。因此，对于CRS患者，只要没有出现持续的肾功能恶化和高钾血症，都应继续使用ACEI/ARB类药物。。RAS阻断剂保护器官功能的机制之一降低器官对应激的反应33图降低肾单位在应激情况下（蛋白质负荷）排泄代谢废物的反应，类似β-B通过降低基础心率减轻运动对心率和血压的影响，保护心肌改善冠状动脉灌注CRSI型治疗——新的探索*脑利钠肽(Nesiritide)*腺苷受体拮抗剂*血管加压素拮抗剂*促红细胞生成素及铁剂35新活素药理作用(重组人脑利钠肽rhBNP)迅速纠正血流动力学紊乱--选择性扩管利钠排尿对K+及SCr无影响--高效利尿天然抗心脏重塑抑制神经内分泌系统过度激活CRSI型治疗——新的探索36急性左心衰慢性心衰急性失代偿急性冠脉综合征注意对新活素过敏的患者禁用对于心源性休克或收缩压90mmHg的患者纠正以上现象后方可使用新活素在心内科适用于以下患者新活素对急性心肾综合征患者心肾功能的影响观察对象：急性心肾综合征患者64例；对照组：30例，按照现代心力衰揭标准化的药物治疗方案；治疗组：34例在规范化心力衰揭治疗基础上加用新活素进行治疗（负荷剂量1.5μg/kg+维持剂量，72h）观察指标：患者心功能,心脏彩超:EF、FS、血BNP、尿NGAL变化情况及两组间的变化差异，不良反应事件。两组治疗前后各项指标的比较两组患者治疗后各项指标均明显改善，与对照组相比，新活素组各项指标进一步改善，差异有统计学意义。两组均未见不良反应事件发生。CRSI型治疗——新的探索腺苷受体拮抗剂腺苷与A1受体结合：促进入球动脉收缩，降低肾血流量，增强近端小管钠重吸收管球反馈机制通过介导腺苷受体亚型1（A1）起调节作用。研究（KW-3902，小样本试验）证实了腺苷受体阻断剂在加强利尿、减少利尿剂用量和保存肾功能方面的潜在用途。（利尿剂抵抗）CRSI型治疗——新的探索*血管加压素拮抗剂AVP三