心肾综合征新进展AdvancesonTreatmentofCardiorenalSyndrome目录•心肾综合征发生率高,给患者带来严重危害•从机制探索心肾综合征治疗的新策略•突发心功能恶化(如急性心源性休克,失代偿性心力衰竭等)导致的急性肾损害。此型患者最常见急性心肾综合征(CRSⅠ型)•慢性心功能异常(如慢性充血性心力衰竭)引起慢性肾病的进展。——狭义的心肾综合征慢性心肾综合征(CRSⅡ型)•突发肾功能恶(如急性肾小管坏死,急进型肾小球肾炎等)化引起急性心功能损害(如心力衰竭、节律紊乱,心肌缺血)急性肾心综合征(CRSⅢ型)•慢性肾病(如慢性肾小球肾炎等)引起心功能减低、心室肥厚、心室舒张功能不全和/或不良心血管事件的危险增加慢性肾心综合征(CRSⅣ型)•全身情况(如糖尿病,SLE,淀粉样变病及败血症等)引起的心脏和肾脏功能减退继发性心肾综合征(CRSⅤ型)心肾综合征的定义与分型心肾综合征分型:2008年欧洲学者划分为5个亚型心肾肾心心肾综合征定义:指心脏或肾脏对另一器官的功能损害不能代偿时,互为因果,形成恶性循环,最终加速心脏和肾脏功能的共同损害和衰竭1心肾之间的病理生理相互作用慢性肾心综合征(CRS4型)心肾之间的病理生理相互作用调查显示:63%的CKD患者都合并有心血管疾病5.8%63.0%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%非CKD组CKD组合并心血管病史患者比例(%)注:数据源于U.S.RenalDataSystem(USRDS)美国肾脏病数据系统另一方面,心衰伴肾功能不全的发病率高,死亡率也极高EuroHeartFailuresurveyprogram:•115医院的11,327HF病人中18%发生肾功能不全对80098例心力衰竭患者随访1年分析提示•38%具有肾损伤的患者死亡(GFR小于90ml/min)•51%具有中等至严重肾损伤患者死亡(GFR小于53ml/min)ADHERE:274所医院105,388的HF住院中•30%慢性肾脏功能不全病史•20%血清肌酐水平在2mg/dL以上心肾共病危害严重,共同管理刻不容缓!心和肾:一对致死性的孪生体2HeartandKidneyFatalTwins目录•心肾综合征发生率高,给患者带来严重危害•从机制探索心肾综合征治疗的新策略RAAS激活导致CKD患者心肾功能受损的共同机制冠心病CKDRAAS激活氧化应激炎症胰岛素抵抗内皮功能障碍动脉硬化冠脉灌注减少动脉粥样硬化心梗卒中GFR下降↑PP,左室肥厚左心衰GFR下降RAAS激活可通过多方面因素导致心肾综合征的发生CKDRAAS激活动脉粥样硬化交感神经兴奋氧化应激、炎症血压变异性增加肾小球内高血压夜间血压升高心肾综合征肾功能恶化然而,若单纯使用RAAS抑制剂治疗,患者生存率虽能得到部分提高,但其残余风险依旧较高队列研究,纳入141413例美国非透析CKD且起始使用ACEI/ARB或非ACEI/ARB患者,经logistic会分析计算ACEI/ARB使用与患者全因死亡的关系生存患者比例随访时间,年RAASi非RAASi02461.00.850.700.55全因死亡↓19%残余死亡风险•在过去的25年里,情况有了明显的改善•我们确定有足够的药物和装置吗?我们还需要做得更多吗?利钠肽系统的发现利钠肽系统(NPS)ANPBNPCNP1988年在猪脑中被发现3,后续被证实也存在于心房和心室H2NHOOC-1990年发现于中枢神经系统4,亦被证实存在于血管内皮细胞H2NHOOC-1956年发现于心房1,随后deBold等人2将其命名H2NHOOC-利钠肽:通过其受体调节各种生理效应NPR-AGTPANP和BNPNPR-C内吞作用灭活NPs1,2,5受体再循环心肌细胞1cGMP•血管舒张1,2•抗肥大1,2•抗增殖2•血管再生1•心肌舒张1•利尿,尿钠排泄1,2•抗凋亡1•抗醛固酮1•肾素分泌抑制1,3•交感神经张力降低4•脂解1NPR-BCNP内皮细胞1GTPcGMP•血管舒张1,2•抗肥大1,2•抗增殖2•血管再生1•静脉舒张1•抗纤维化1ANP=心房利钠肽;BNP=B型利钠肽;cGMP=环磷酸鸟苷;CNP=C型利钠肽;GTP=三磷酸鸟苷;NP=利钠肽;NPR=利钠肽受体ANP=心房利钠肽;BNP=B型利钠肽;CNP=C型利钠肽↓交感神经活性2↓血管加压素2↓盐摄入和饮水2↑Na+/H2O流失2↓醛固酮分泌2↓肾素2血管舒张2,3,4↓体循环血管阻力4↓肺动脉压4↓肺毛细血管楔压4↓右房压4↓心肌肥大2,5–7↓心肌纤维细胞增殖4,8,9心脏是一个内分泌器官,它分泌A和B型利钠肽进入血液循环,作用于血肾脏、肾上腺、大脑等,这些肽保护心脏免于容量和压力负荷利钠肽对心脏、血管和肾脏同时具有潜在保护利钠肽对慢性肾功能不全的多重保护作用生物学效能•排钠•利尿•抑制肾素血管紧张素醛固酮系统激活•血管舒张•抑制交感系统激活•抗增殖•抗肥大•抗纤维化ANP/BNPCNP脑钠肽A型受体脑钠肽B型受体鸟苷-5’-三磷酸(GTP)环鸟苷酸(cGMP)单磷酸鸟苷(GMP)蛋白激酶G磷酸二酯酶但是利钠肽会被脑啡肽酶水解成非活性物质NPR-AGTPANP和BNPNPR-C内吞作用灭活NPs1,2,5受体再循环心肌细胞1cGMP•血管舒张1,2•抗肥大1,2•抗增殖2•血管再生1•心肌舒张1•利尿,尿钠排泄1,2•抗凋亡1•抗醛固酮1•肾素分泌抑制1,3•交感神经张力降低4•脂解1NPR-B内皮细胞1GTPcGMP•血管舒张1,2•抗肥大1,2•抗增殖2•血管再生1•静脉舒张1•抗纤维化1ANPBNPCNP无活性的裂解产物CNP利钠肽降解与清除利钠肽信号转导及效应NEP脑啡肽酶ANP=心房利钠肽;BNP=B型利钠肽;cGMP=环磷酸鸟苷;CNP=C型利钠肽;GTP=三磷酸鸟苷;NP=利钠肽;NPR=利钠肽受体(脑啡肽酶是一种膜结合酶,在许多组织中均有发现,特别是在肾组织)抑制脑啡肽酶可防止利钠肽被水解成非活性物质但是会激活RAAS,损益抵消↑血管紧张素Ⅱ的浓度3,4↑ANP和BNP1,2相互抵消有利不利利钠肽系统RAAS系统损益抵消单纯脑啡肽酶抑制剂奥帕曲拉(脑啡肽酶和ACE抑制剂)奥帕曲拉旨在抑制脑啡肽酶并且通过抑制ACE来阻断RAAS4,5治疗后HFrEF患者的患病率和死亡率呈现出下降的趋势5由于血管性水肿的发生率增加,研发计划被终止1,5增强NP系统的治疗策略曾一度受挫通过抑制脑啡肽酶减少NPs分解,从而增强NPs的效应1•例如,坎沙曲2、赛奥芬3最终没有开发其治疗HF的临床用途1ACE=血管紧张素转化酶;ARNI=血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂;AT1=血管紧张素Ⅱ-1型;HF=心衰;HFrEF=射血分数下降的心衰;NP=利钠肽;PARADIGM-HF=前瞻性比较ARNI与ACEI以确定其对于心衰患者总死亡率和患病率的影响;RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统