癌基因和抑癌基因

12存在于细胞内有自主增殖能力的遗传单位。编码有生物学功能的多肽或RNA序列的核酸序列（一般是DNA序列）。包括DNA编码区和多种调节“元件”。3癌基因：简单讲所有被引进正常细胞后能使其转化为肿瘤的基因。肿瘤抑制基因：突变或缺失而功能失活后使正常细胞转化为肿瘤的基因。调整基因：这是一种能控制肿瘤细胞在体内扩散的基因，其作用方式是阻止恶性细胞的转移、入侵正常组织，或削弱恶性细胞抗拒免疫系统的能力。4历史：1911年PeytonRous，从鸡发现Rous肉瘤病毒(RSV)。RSV属逆转录病毒（RNA病毒）。含病毒基因V-src。基因组中含有原癌基因：1983年发现V-sis存在于猿猴肉瘤病毒SSV中的癌基因，它的产物和人的一个正常基因PDGF相似。SSV(无转化能力)“劫持”PDGF基因感染宿主细胞改头换面的PDGF大量表达细胞不断生长5致癌因素：病毒化学物理DNA转染：证明非病毒引起的肿瘤也含有癌基因。如：ras什么是癌基因（oncogene）：人类基因组中存在着一类能促进细胞分裂并有潜在致癌作用的基因称为原癌基因(proto-oncogenes)。某些原癌基因在环境因子的作用下，发生突变、DNA重排、促进子插入、DNA扩增或调控序列的改变而被激活成为癌基因。6TransformedCellsorTumorTissueHighMolecularWeightDNACalciumPhosphate-DNAPrecipitateNormalCells2adCycle2ndCycleHybridizationtoHumanRepeatSequencesFocltumor7一、原癌基因Protooncogenes必要条件：1．与细胞生长有关可促进生长2．潜在致癌性特定条件下：原癌基因Proto-Oncogene化学致癌物、病毒、放射线等突变Mutation“激活”Activation重排Rearrangement过量表达Over-expression癌基因Oncogene扩增Amplification3．个体生长、发育所必需“看家基因”HouseKeeperGenes进化上高度保守性4．仅在特定组织中具有潜在的致癌性促进生长的功能8原癌基因基因高表达（1）异常表达（2）abl妊娠中期胚胎、睪丸、脾、胸腺慢性髓细胞白血病erbAerbB胚胎鳞细胞癌、胶质母细胞瘤fes骨髓髓性、淋巴性白血病fms巨噬细胞、胎盘乳腺癌、肾癌fos羊膜、绒毛膜、成熟巨噬细胞、GF刺激后的细胞绒毛膜癌mos睪丸、卵细胞浆细胞瘤myb卵黄囊、骨髓、胸腺髓性、淋巴性白血病myc普遍存在B细胞淋巴瘤、早幼粒白血病raf普遍存在多种肿瘤ras普遍存在多种肿瘤rel脾脏ros肾脏sis血小板骨肉瘤ski软骨、肌肉、皮肤src脾脏、巨噬细胞、大脑脑肿瘤yes肾脏（1）大多数研究使用实验动物，主要小鼠。（2）实验材料为人体肿瘤或肿瘤细胞系。9二、原癌基因活化的几种主要机制1．逆转录病毒转导TransductionviaretrovirusesLTRLTRLTRLTRLTRLTRViralRNAPackagingOfrotrovirusgogpolenvgagpolenvgogpolenvProtooncogene“captured”fromhostcellgenomeReplicationDefectionRetroviruswithoutoncogeneReplicationCompotontA102．控制元件插入ControlingelementinsertionCBLTRCellularproto-oncogenehostDNAtranscriptionLTRLTRtranscriptiontranscriotionCellularproto-oncogenehostDNAEnhancereffect逆转录病毒感染细胞后，病毒DNA插入宿主细胞染色体DNA（插入突变）113．点突变Pointmutation典型实例ras癌基因：p21ras密码子12，61是突变“热点”。膀胱癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤甲状腺癌RET基因突变RETmutation综合症11114EctoTmCyto错义（e.g.codon609）MEN2A/FMTC错义（e.g.codon918）MEN2B无义缺失、框架移动Hirschsprung病错义(e.g.codon620)Hirschsprung病及/或MEN2A124．染色体移位Chromosomaltranslocation不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。Burkitt淋巴瘤：chromosome8q(c-myc)14.2.22c-myc活化慢性髓细胞性白血病(CML)：chromosome9大部位(c-abl)chromosom22一段，c-abl基因活化q3495’3’5’3’22q11.2ablder9Ph’abl9q3422q11.222q11.29q34Der(22)DNARNAProtein135．基因扩增染色体一定区域DNA的许多次复制造成大量拷贝(1)均匀染色区(Homogeneouslystainingregion,HSR)：被复制的DNA串联排列在染色体的同一位置。(2)双微染色体(Doubleminutechromosomes)：被复制的DNA呈细小成对的染色体样结构。在人的各种神经系统肿瘤的HSRs和双微体均发现N-myc基因。TumorOncogeneAmplificationRcf.Small-celllungcancerc-mycUpto8OX67N-mycUpto50X66L-mycUpto20X266NenroblastomasN-mycUpto250X295Glioblastomasc-crbB1(EGFR)Upto50X296Mammarycarcinomac-crbB2(HER2)Upto30X71.72c-mycUpto50X297CyclinD1Upto30X20114原癌基因种类甚多，它们表达产物的功能涉及细胞信号传递系统的各个层次，根据产物的分类。I生长因子sisPDGFint-2FGF-3FGF-5int-1II受体及非受体型酪氨酸蛋白激酶src膜相关、非受体型yes膜相关、非受体型LCK膜相关、非受体型abl膜相关、非受体型fgr/bcr非受体型ros膜相关受体erbB膜相关受体(EGF受体、膜外部分断裂)neu膜相关受体(EGF受体相关)fms膜相关受体(CSF-1受体、突变)met膜相关受体(HGF受体相关)kit干细胞受体，部分断裂sea膜相关受体ret受体样，部分断裂III模相关G蛋白H-ras模相关，GTP结合，GTPaso活性K-ras模相关，GTP结合，GTPaso活性N-ras模相关，GTP结合，GTPaso活性gspGs活化突变体gipGs活化突变体IV受体：无蛋白激酶活性mas血管紧张素受体V胞质丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶raf/milpim-lmosCytostatic因子cotAkt三、癌基因分类：15VI胞质调控因子crkSH-2/SH3VII核反式调控因子mycN-mycL-mycmyblylp53p53突变体(Dominantoncogenio)fos与c-jun结合(AP1)jun为AP1的一部分erbAv-erbA为癌基因c-erbA为T3受体relv-rel为癌基因c-rel(与NF-1b同源)ets1/2vayskievi-1gli-1mafpbxhox-2,4VIII其他dbl断裂的胞质细胞骨架蛋白bcl-2膜信号传递16growthfactorsGTPaseproteinsguaninenucleotideExchangeproteinscytoplasmicMembraneassociatedTyrosinekinasesgrowthfactorreceptorsnucleartranscriptionfactorscytoplasmicserineThreoninekinases17四、基因产物的功能：1．细胞外：生长因子（GF）PDGF(sis)TGFIGFII2．细胞膜：膜外表面TPK类GF受体EGFR(erbB)erbB与EGFR高度同源EGFR－受到磷酸化修饰的蛋白，具有酪氨酸激酶活性，无适当配体时产生连续增生信号。CSFIR(c-fms)IGFIR其它GF受体1819PTK(Proto-oncogene)Viraloncogene*(viraloncoprotein)OncogenicalterationTumour/cancertypes(onlythemostfrequent,Mainlyhumantypesaredescribed)EGFR/ErbB1(c-erbB)V-erbBfromAEV(p68/74abB)V-erbB:TruncatedEGFRPTKC-erb:Overexpression(amplification)Extracellulardomaindeletionsv-ErbB:fibrosarcomasc-ErbB:mammarycarcinoma,glioblastomamultiforme,Cvarian,non-small-celllungandlthercancersErbB2/HER2/NeuOverexpression(amplification)Norecurrenthumanmutations(Val664gluinrodents)Mammary,ovarian,gastric,non-small-celllungandcoloncancerErbB3/HER3Overexpression;constitutivetyrosinephosphoylation(heterodimerwithErbB2)MammarycarcinomaErbB4/HER4OverexpressionMammarycarcinoma,granulasacelltumoursIGF-1ROverexpression(expressionrequiredforinvitrotransformationbymanyoncogenesandDNAviruses)Cervicalandothercarcinomas,sarcomasPDGF-Overexpression(amplification)Glioma,glioblastoma,ovariancarcinomaPDGFR-Tel-PDGR-(t(5;12)translocationfusingEts-likeTelwithPDGFR-PTKdomain)OverexpressionTel-PDGFR-:chronicmyelomonocyticleukaemiaPDGFR-:gliomaCSF-1R(c-fms)V-fmsfromFesV(p170gag-fms)v-fms:TruncatedCSF-1RPTKwithmutantC-terminaltailConstitutivelyactivec-fms:GOFpointmutationsOverexpressionv-fms:jelinesarcomasc-fims:acuteandchronicmyelomonocyticleukaemias,monocytictumours,malignanthistiocytosis,endometrialcancer,gliomaKit/SCFR(c-kit)V-kitfromFeSV(p80gag-kit)v-kit:TruncatedKit/SCFRPTKwithmutantC-terminaltailConstitutivelyactivec-kit:GOFpointmutationsandsmalldeletionsOverexpressionV-kit:felinefibrosar