高同型半胱氨酸血症的临床研究进展

中国医药导报2018年7月第15卷第20期CHINAMEDICALHERALDVol.15No.20July2018窑综述窑银通讯作者同型半胱氨酸渊homocysteine袁Hcy冤是人们日常饮食中的蛋白类物质在体内转化尧代谢过程中产生的一种中间产物袁它通过甲基化和转硫途径进行代谢袁维持着人体的甲基化和抗氧化两大能力袁叶酸尧B族维生素在其代谢循环中起重要作用遥各种原因导致体内Hcy浓度不断升高袁形成高同型半胱氨酸血症渊hy鄄perhomocysteinemia袁HHcy冤袁将使机体的甲基化和抗氧化能力下降袁从而影响到人体的各个器官袁因此与多种疾病的发生直接或间接相关遥HHcy与心脑血管疾病尧神经系统疾病尧糖尿病尧不良妊娠结局尧慢性肾脏疾病尧骨质疏松症等多种疾病的关联研究日益受到重视遥研究表明[1]袁中国人群的Hcy水平较高袁HHcy总体患病率达27.5%袁并且具有遗传尧环境和生活习惯等多方面的特点袁面临较高的多种疾病风险袁尤其是脑卒中风险遥补充叶酸和B族维生素可能是控制Hcy水平袁从而降低脑卒中等相关疾病风险的有效措施袁但有待更多的循证医学证据支持遥如何有效干预和规范治疗袁是值得关注的重要问题遥本文就相关研究进展进行综述袁为进一步临床研究提供更多思路遥1Hcy的生理代谢Hcy是一种含硫氨基酸袁是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物遥蛋氨酸在三磷酸腺苷渊adenosinetriphosphate袁ATP冤的参与下形成S-腺苷甲硫氨酸渊s-adenosy-L-methionine袁SAM冤袁后者是一个活泼的甲基供体袁并在甲基转移酶作用下脱甲基变成S-腺苷Hcy袁再脱去腺苷而生成Hcy遥Hcy可以接受N5-甲基四氢叶酸提供的甲基袁重新生成蛋氨酸袁如此形成一个循环过程袁称为蛋氨酸循环袁维生素B12是其中重要的辅酶遥N5-甲基四氢叶酸的代谢有赖于一碳单位循环袁叶酸在此循环中起重要作用遥此外袁在肝脏及肾脏中袁Hcy通过反硫化过程代谢形成谷胱甘肽袁维生素B6是这一代谢途径的重要辅酶遥2HHcy的病理机制2.1HHcy的影响因素Hcy代谢过程中的任一环节出现障碍均可导致HHcy袁常见原因包括遗传因素尧饮食营养因素尧个体因素等遥高同型半胱氨酸血症的临床研究进展张国领张林刘桂萍银解放军第三〇九医院门诊部袁北京100082[摘要]同型半胱氨酸渊Hcy冤的代谢平衡受叶酸尧B族维生素水平影响袁叶酸缺乏尧B族维生素不足尧代谢酶基因突变是Hcy升高的主要原因遥高同型半胱氨酸血症渊HHcy冤可导致心脑血管疾病尧神经系统疾病尧糖尿病尧不良妊娠结局尧慢性肾脏疾病尧骨质疏松症等多种疾病袁积极降低Hcy水平可以带来相关疾病风险的获益袁合理补充叶酸尧B族维生素是控制Hcy水平尧预防和治疗相关疾病的有效措施遥本文就HHcy的临床研究进展进行综述袁以期为相关疾病的预防和治疗提供有益参考遥[关键词]同型半胱氨酸曰高同型半胱氨酸血症曰H型高血压曰卒中曰叶酸曰B族维生素[中图分类号]R743.3[文献标识码]A[文章编号]1673-7210渊2018冤07渊b冤-0029-04ClinicalresearchprogressofhyperhomocysteinemiaZHANGGuolingZHANGLinLIUGuiping银DepartmentofOutpatient,309thHospitalofPLA,Beijing100082,China[Abstract]Themetabolicbalanceofhomocysteine(Hcy)isaffectedbyfolicacidandBvitamins.Themainreasonfortheincreaseofhomocysteineisfolatedeficiency,deficiencyofBvitaminsandgenemutationofmetabolicenzyme.Hy鄄perhomocysteinemia(HHcy)canleadtoavarietyofdiseasessuchascardiovascularandcerebrovasculardiseases,ner鄄voussystemdiseases,diabetes,adversepregnancyoutcomes,chronicrenaldiseases,osteoporosisandotherdiseases.ThepositivereductionofHcylevelscanbenefittheriskofrelateddiseases.TherationalsupplementoffolicacidandBvitaminsisaneffectivemeasuretocontrolHcylevelandpreventandtreatrelateddiseases.ThisarticlereviewstheclinicalresearchprogressofHHcyinordertoprovideusefulreferenceforthepreventionandtreatmentofrelateddis鄄eases.[Keywords]Homocysteine;Hyperhomocysteinemia;H-hypertension;Stroke;Folicacid;Bvitamins29窑综述窑中国医药导报2018年7月第15卷第20期CHINAMEDICALHERALDVol.15No.20July20182.1.1遗传因素Hcy具有遗传性袁主要与其代谢过程有多种酶和辅助因子参与有关遥其中袁甲基四氢叶酸还原酶渊methylenetetrahydrofolatereductase袁MTHFR冤基因的多态性与Hcy水平相关袁尤其是MTHFR677TT基因型在中国人群中频率高于其他国家人群[2]遥胱硫醚-茁-合酶渊cystathionone-茁-synthase袁CBS冤基因突变可导致Hcy水平升高遥S-腺苷甲硫氨酸合成酶1型渊S-adenosylmethioninesynthasetype1袁MAT1A冤是一碳代谢的关键酶袁其基因突变可影响Hcy水平[3]遥2.1.2饮食营养因素高蛋氨酸膳食是Hcy的重要来源袁摄入过多蛋氨酸会引起Hcy水平升高遥叶酸尧维生素B6尧维生素B12在Hcy代谢过程中起着重要作用袁如摄入不足可影响Hcy代谢关键酶的活性袁导致Hcy生物合成代谢中蛋氨酸循环障碍袁从而升高Hcy水平遥某些不健康的生活习惯如吸烟尧饮酒等也会引起Hcy水平升高[4]遥2.1.3个体因素性别尧年龄尧种族尧合并疾病及用药等对Hcy水平均有一定影响遥一般男性Hcy水平高于女性袁Hcy水平随着年龄增长而升高遥黑人蛋氨酸负荷后Hcy升高幅度低于白人遥合并疾病如肾功能不全尧联合使用甲氨蝶呤尧避孕药尧抗癫痫药尧烟酸及利尿剂等会使Hcy水平升高[5]遥2.2HHcy的病理生理病理生理学研究发现袁HHcy具有多种危害袁主要包括院损伤血管内皮细胞袁刺激血管平滑肌增生袁参与动脉粥样硬化进展曰促进血小板激活袁增强凝血功能并致血栓形成曰干扰谷胱甘肽合成袁引起氧化应激反应曰形成同型半胱氨酸内酯等有害代谢产物袁氧化修饰低密度脂蛋白尧纤维蛋白原等曰影响体内的转甲基化反应袁产生基因毒及细胞毒作用等[6-7]遥3HHcy与临床疾病3.1HHcy与脑卒中HHcy与脑卒中的关联是近年脑血管领域的研究热点之一袁既往研究认为袁HHcy是脑卒中发生的一个重要危险因素[8]遥Han等[9]的一项队列研究纳入5935例高血压患者袁研究结果显示袁HHcy与脑卒中风险显著相关袁随着Hcy水平升高袁患者脑卒中风险也随之升高袁Hcy30滋mol/L者脑卒中风险为Hcy15滋mol/L者的4.96倍遥Zhong等[10]的一项观察性研究探讨Hcy水平与脑卒中患者预后的关联袁研究共纳入3695例急性缺血性脑卒中患者袁结果显示袁Hcy水平最高的四分位组患者不良预后风险较Hcy水平最低的四分位组患者显著增高袁Hcy水平与脑卒中患者预后明显相关遥3.2HHcy与心血管疾病Panel等[11]的一项观察性研究共纳入1126例冠心病患者和332例未知冠心病患者袁终点是心血管死亡尧脑卒中和非致命性心肌梗死袁中位随访时间为6.4年袁研究结果提示袁高Hcy水平是心血管事件的强预测因子袁随着Hcy水平升高袁冠心病患者心血管事件风险显著升高遥赵智敏[12]的一项研究纳入120例心血管疾病患者袁与40例无心血管疾病史的其他患者组成对照组进行Hcy水平分析袁发现患有多支冠脉病变的冠心病患者Hcy水平[渊16.1依1.7冤滋mol/L]明显高于观察对照组和常规冠心病患者曰Hcy15.8滋mol/L的人群患有心肌梗死的风险明显高于Hcy14.1滋mol/L的人群袁研究结果表明袁Hcy水平与心血管疾病密切相关袁且冠心病患者的Hcy浓度与冠状动脉阻塞的支数呈线性关系遥3.3HHcy与高血压伴有Hcy升高渊Hcy逸10滋mol/L冤的高血压定义为H型高血压遥现有研究表明[13]袁Hcy水平升高与高血压之间关联密切曰HHcy通过抑制体内内源性硫化氢的生成活化血管紧张素转换酶袁产生血管紧张素域作用于相应受体袁从而导致血压升高和血管增生曰高血压患者Hcy水平与血压水平呈连续尧线性正相关曰Hcy水平与降压药物的短期尧中期及长期降压疗效呈连续尧线性负相关遥循证医学证据提示[14]袁H型高血压是脑卒中的最重要危险因素袁中国高血压患者普遍存在HHcy尧低叶酸现象袁叶酸缺乏和/或叶酸代谢途径中关键酶的缺陷或基因突变是导致Hcy升高的主要原因袁H型高血压的筛检和规范干预是提高我国高血压控制水平的重要策略遥3.4HHcy与糖尿病Huang等[15]的一项研究分别纳入4011例和4303例患者袁进行meta分析和mendelian随机分析袁研究结果显示袁HHcy与引起2型糖尿病的风险增加相关袁Hcy水平与2型糖尿病发展的因果关系提供了有力证据遥3.5HHcy与神经系统疾病Petras等[16]的研究证实袁HHcy是神经系统疾病的危险因素袁也是神经退行性疾病的危险因素袁如痴呆或阿尔茨海默病袁HHcy通过Hcy自氧化尧反应性代谢物的产生和细胞抗氧化防御的失衡从而导致细胞毒性遥Jiang等[17]的一项研究共纳入82例非痴呆型血管性认知功能障碍患者为观察组袁80例脑卒中后无认知障碍患者和69例健康者为对照组袁相关分析表明袁HHcy与认知功能受损相关遥3.6HHcy与慢性肾脏疾病Long等[18]的一项研究结果显示袁在慢性肾脏疾病渊chronickidneydisease袁CKD冤中袁Hcy水平与肾脏功能有着直接关系袁慢性肾功能衰竭渊chronicrenalfail鄄ure袁CRF冤患者普遍有HHcy袁终末期肾脏病患者的Hcy30中国医药导报2018年7月第15卷第20期CHINAMEDICALHERALDVol.15No.20July2018窑综述窑水平是正常人的3耀5倍袁Hcy是透析患者心血管死亡率很强的危险因子袁Hcy水平随着CKD恶化逐渐升高袁Hcy和肾小球滤过率呈负相关袁提示Hcy是CKD进展的独立危险因素遥吴红彦等[19]的一项研究探讨初诊糖尿病患者HHcy患病情况及其与CKD相关性袁研究共纳入1801例初诊成年糖尿病患者袁结果证实袁初诊糖尿病患者HHcy患病率较高袁且HHcy与CKD正相关遥3.7HHcy与不良妊娠结局周登诗等[20]的一项研究探讨Hcy尧叶酸和维生素B12与不良妊娠结局的相关性袁以发生不良妊娠结局的孕妇70例为观察组袁未发生不良妊娠事件的孕妇627例为对照组袁健康未孕育龄期妇女60例为未孕组袁对比三组血清Hcy尧叶酸和维生素B12血清水平袁通过Pearson相关性分析检验Hcy和叶酸尧维生素B12的相关性袁通过非条件Logistic多元逐步回归分析统计发生不良妊娠事件的相关危险因素遥结果显示袁Hcy升高尧维生素B12降低以及年龄增大是不良妊娠发生的相关危险因素遥3.8HHcy与骨质疏松症李蓉蓉等[21]的一