数学建模最优给药方案问题

1数学建模最优给药方案问题摘要本文主要从机理分析的角度，提出了几种用于治疗肺炎支原体感染的抗生素药合理的用药方案，利用室分析方法建立了抗生素药的药物动力学模型，通过对静脉注射、口服用药后血药浓度大小进行数值计算，提出了多种合理的用药方案，并绘制出多种用药方案的血药浓度图，直观地反映出该治疗方案的优越性。关键词：室分析药代动力学血药浓度序贯疗法用药方案21.问题重述1.1背景支原体肺炎是肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae)引起的急性呼吸道感染性肺炎，肺炎支原体，属于柔膜体纲，支原体属，是介于细菌和病毒之间的已知能独立生活的病原微生物中的最小者，能通过细菌滤器。病原体直径为125～150mm，与黏液病毒的大小相仿，无细胞壁，对作用于细胞壁的抗菌药物天然耐药。故呈球状、杆状、丝状等多种形态，革兰染色阴性。能耐冰冻。37℃时只能存活几小时。过去称为“原发性非典型肺炎”的病原体中，肺炎支原体最为常见，可引起流行，约占肺炎发病总数的l0％，严重的支原体肺炎甚至导致死亡，目前，抗生素的序贯疗法被广泛应用，最常用的治疗药物为阿奇霉素。阿奇霉素是新一代大环内酯类抗生素，有较长的半衰期，应用阿奇霉素，合理安排用药方案，保持最长疗效，以达到最佳治疗效果。阿奇霉素是目前最常用的治疗支原体肺炎的药物之一如何选择最优化的治疗方案是临床关注的问题目前抗生素的序贯疗法在国内外广泛使用序贯疗法是先用静脉途径给药待病后临床症状改善时转换为口服抗生素的一种治疗方法由于阿奇霉素毒性大半衰期长等点设计出一个合理序贯用药方案使其序贯治疗支原体肺炎更有效更安全是十分必要的。临床主要有两种阿奇霉素序贯治疗支原体肺炎长间隔短间隔方案利用药物动力学模型定量分析恒速静滴口服阿奇霉素药后的血药浓度比较了两种方案的差异为临床上的序贯疗法治疗提供了理论的依据[1]。1.2要解决的问题1、单剂口服用药每日用药为0.5g（如需要），治疗支原体肺炎的疗程为2周。请设计口服用药时间的最优化的治疗方案。2、恒速静脉滴注用药，每日用药为0.5g（如需要），滴注时间是2小时，一个疗程静脉滴注抗生素新药为3.5g，治疗支原体肺炎的疗程为2周。请设计静脉滴注用药时间的最优化的治疗方案。3、序贯疗法（先用静脉途径给药，待病情控制后、临床症状改善时，转换为口服抗生素的一种治疗方法），治疗支原体肺炎的疗程为3周，前2周恒速静脉滴注用药，每日用药为0.5g（如需要），滴注时间是2小时，后1周,改为单剂口服，每日用药仍为0.5g（如需要）。请设计序贯疗法最优化的治疗方案。1.3具体条件及数据口服生物利用度为75％，以成人（60kg）为例，每日用药0.5g，单剂口服后，达峰时间为2h，血药峰浓度(maxC)为0.43g/ml。平均血浆最小中毒浓度为3.81±1.7g/ml，平均血浆最小有效浓度为0.19±0.13g/ml，清除率（Clt）为9.98min/ml/kg，表观分布体积（V）为32.1/Lkg，血半衰期（21t）为3950:h。32.问题的分析本文主要研究治疗支原体肺炎用药最优化方案的问题：现有一医药集团有限公司新研制抗生素药，可以有效治疗肺炎支原体肺炎。通过药理试验，此抗生素新药对胃酸稳定，口服生物利用度为75％，以成人（60kg）为例，每日用药0.5g，口服生物利用度为75％，以成人（60kg）为例，每日用药0.5g，单剂口服后，达峰时间为2h，血药峰浓度(maxC)为0.43g/ml。平均血浆最小中毒浓度为3.81±1.7g/ml，平均血浆最小有效浓度为0.19±0.13g/ml，清除率（Clt）为9.98min/ml/kg，表观分布体积（V）为32.1/Lkg，血半衰期（21t）为3950:h。需要从用药到产生药效的主要经历过程（即药剂学过程、药代动力学过程及药效动力学过程）出发，通过机理分析方法建立数学模型，就下述几种情况，分别对成人选择最优化的治疗方案，即疗程内合理安排用药次数，使药物在人体内达到有效的血药浓度保持最长的疗效，确保治疗的效果。2.1问题1的分析对于该问题，采用室分析方法,将机体近似看成单个同质单元体，采用单剂口服方式，假定治疗支原体肺炎的疗程为2周，同时每日用药0.5g的情况下，同时平均血浆最小中毒浓度为3.81μg/ml，建立一室药物动力学模型。求解微分方程，换算得出第n次口服用药后一天内体内血药浓度的大小，利用图表直观的反映出该治疗方案。在确保不超过平均血浆最小中毒浓度（不中毒）的情况下，合理安排用药次数,使药物在人体内达到有效的血药浓度,保持最长的疗效,确保治疗的效果。2.2问题2的分析对于该问题，采用室分析方法,将机体近似看成单个同质单元体，采用恒速静脉滴注用药方式，假定治疗支原体肺炎的疗程为2周，同时每日用药0.5g的情况下，滴注时间是2小时，一个疗程静脉滴注抗生素新药为3.5g，同时平均血浆最小中毒浓度为3.81μg/ml，建立一室药物动力学模型。求解出第一次单剂静脉滴注给要量后一天内的血药浓度，从而推导出第n次恒速静脉滴注用药后一天内体内的血药浓度的大小，利用图表直观的反映出该治疗方案。在确保不超过平均血浆最小中毒浓度（不中毒）的情况下，合理安排用药次数,使药物在人体内达到有效的血药浓度,保持最长的疗效,确保治疗的效果。2.3问题3的分析对于该问题，采用室分析方法,将机体近似看成单个同质单元体，采用序贯疗法（先用静脉途径给药，待病情控制后、临床症状改善时，转换为口服抗生素的一种治疗方法），假定治疗支原体肺炎的疗程为3周，前2周恒速静脉滴注用药，每日用药为0.5g，滴注时间是2小时，后1周,改为单剂口服，每日用药仍为0.5g，同时平均血浆最小中毒浓度为3.81μg/ml，建立一室药物动力学模型。我们将分为两个阶段讨论，第一阶段：前2周恒速静脉滴注用药方式，推导出恒速静脉滴注用药后一天内体内的血药浓度的大小；第二阶段：后1周单剂口服方式，当前初始口服用药时体内的药量应是最4后一次静脉滴注治疗结时时刻体内药量，并求得第一次单剂口服后一天内体内的血药浓度大小，从而推导出第n次口服用药后一天内体内的血药浓度，利用图表直观的反映出该治疗方案。在确保不超过平均血浆最小中毒浓度（不中毒）的情况下，合理安排用药次数,使药物在人体内达到有效的血药浓度,保持最长的疗效,确保治疗的效果。2.4问题4的分析对于该问题，采用室分析方法,将机体近似看成单个同质单元体，采用序贯疗法（先用静脉途径给药，待病情控制后、临床症状改善时，转换为口服抗生素的一种治疗方法），假定治疗支原体肺炎的疗程为3周，恒速静脉滴注每日用药为0.5g，滴注时间是2小时，单剂口服每日用药仍为0.5g，同时平均血浆最小中毒浓度为3.81μg/ml，建立一室药物动力学模型。假定消除率较低的情况下，满足血药峰浓度(Cmax)为0.43μg/ml，满足有效控制病人病情、临床症状改善的条件，初始最多可进行连续五天的恒速静脉滴注而不超过平均血浆最小中毒浓度。为满足药物在人体内达到有效的血药浓度,保持最长的疗效,确保治疗的效果，后续疗程可采用的多种方案，可以采用多天连续静滴，而后停药多天或者采用多天连续口服的方案，而后停药多天；可以采用单日静滴，而后单日停药或者单日口服，而后单日停药的方案。推导出三周内单日用药后一天内体内的血药浓度的大小利用图表直观的反映出该治疗方案。在确保不超过平均血浆最小中毒浓度（不中毒）的情况下，合理安排用药次数,使药物在人体内达到有效的血药浓度,保持最长的疗效,确保治疗的效果。3.模型假设及符号说明3.1模型的假设在用药模型中最简单的房室模型是一室模型。本文采用一室模型，文中近似地把机体看成一个动力学单元，这种单元适用于给药后药物瞬间分布到血液、其它体液及各器官、组织中，并达成动态平衡的情况。下面的图(一)表示几种常见的给药途径下的一室模型，其中C代表在给药后时间t的血药浓度，V代表房室的容积，常称为药物的表观分布容积，K代表药物的一级消除速率常数，故消除速率与体内药量成正比，D代表所给刘剂量。图(a)表示快速静脉注射一个剂量D，由于是快速，且药物直接从静脉输入，故吸收过程可略而不计；图(b)表示以恒定的速率K，静脉滴注一个剂量D；若滴注所需时间为丅，则K=D/丅。图(c)表示口服或肌肉注射一个剂量D，由于存在吸收过程，故图中分别用F和0K代表吸收分数和一级吸收速率常数。5图3.1：三种一室模型3.1.1快速静脉注射模型在图(a)中所示一室模型的情况下，设在时间t，体内药物量为x，则按一级消除的假设，体内药量减少速率与当时的药量成正比，故有下列方程：dxKtdt=-(3.1)初始条件为t=0，x=0，容易解得-Ktx=De(3.2)注意到房室的容积为V，故c=x/V；记t=0时血药浓度为0C，因此0C=D/V，则有0C=CKte-(3.3)这就是快速静脉注射(简称静注)一个剂量D时，符合一室模型的药物及其血药浓度随时间递减的方程。对方程3两边取对数得0lnlnCCKt=-(3.4)这表明在一室模型的情况下，将实测的C_t数据在以t为横轴，lnC为纵轴的坐标系上作图，各个数据点应呈直线散布趋势。据此，用图测法或最小二乘法拟合一条直线，其斜率为K，截距为0lnC，于是K和0C便可求得。当然，如果数据点的散布明显地不是呈直线趋势，则可断言不宜采用一室模型来解释该药物在快速静脉注射时的体内动力学过程。在实际应用中，表征药物消除快慢常用的参数是生物半衰期，记为2t1，它是指药物浓度降至原定值的一半所需的时间。在方程(3)中令t=2t0，C=2C0，可得1ln20.6922tKK=»(3.5)6可见半衰期是常数，且与消除速率常数成反比。3.1.2.恒速静脉滴注在图(b)所示一室模型的情况不，体内药量x随时间t变化的微分方程如下：0dxKKxdt=-(3.6)在初始条件t=0，x=0之下，可得其解为()01KtKxeK-=-(3.7)其中0,tT＃，这里T为滴注持续的时间。利用x=VC，由(8)式得()01KtKCeVK-=-(3.8)这就是恒速静脉滴注期间，符合一室模型的药物浓度随时间递增的方程。3.1.3.口服在图3.1（C）种一室模型的情况下，设在时刻t，体内药量为x，吸收部位的药量为ax，则可建立如下的微分方程组(3.9)在初始条件t=0，ax=FD，x=0之下，可解得()aKtKtaaKFDxeeKK--=--(3..10)从而血药浓度随时间变化的方程为()()aKtKtaaKFDCeeVKK--=--(3.11)令M=()/aaKFDVKK-，则上式可写为7()aKtKtCMee--=-(3.12)3.2符号的说明1、0k：静脉滴注速率；2、0：滴注时间；3、X(t)：t时刻体内药物量；4、C(t)：t时刻血药浓度；5、V：表现分布体积；6、Clt：药物清除率；7、1d：第二次静脉注射与第一次静脉注射滴注的天数；8、ak：一级吸收率；9、K：一级消除率；10、0t：口服用药后体内药物吸收达到最高值时间；11、F：生物利用度；12、0T为第一次静脉滴注用药与第一次口服用药的时间间隔。3.3.主要参数计算：1、K：一级消除率药物消除半衰期（halflife，t1/2）是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。kteC0C当21tt时，0C21C代入210kteCC则2121lnkt因此kk693.02ln21t所以21t693.0K，并由题目中所给知识血半衰期（21t）为39:50h求得K=0.01691hr2、ak：一级吸收率吸收半衰期：药物吸收一半的时间，来表示吸收的快慢。aakk693.02ln21t8并由[10]和[11],可求得ak=1.0271hr2、A值：ltkVkkAC0*0并由题目中所给知识求得A=6.954ml/g。3、M值：)(MkakVFDak由上述所得K，口服生物利用度（F）为75％，成人体重60kg，每日用药0.5g，达峰时间为2h，表观分布体积（V）为32