李师君-病例分享

病例讨论中南大学湘雅二医院儿童医学中心李师君病史及体格检查患儿，女，4岁4月，因“双侧乳房增大1月余”于2018年7月17日就诊于我院门诊既往史及个人史：既往体健，否认毒物接触史，无性激素药物使用史，否认遗传病史，无骨折史。体查：身高103.6cm（p25~p50）,体重14.5kg（p10~p25）,双乳B2期，乳头乳晕着色深，乳头乳晕增大，外阴幼稚，小阴唇着色，有白带，全身皮肤未见咖啡斑。四肢形态正常，关节活动可。病史及体格检查双乳B2期，乳头乳晕着色深，乳头乳晕增大实验室检查实验室检查：垂体泌乳素30.8~65.63ng/ml;乳腺+妇科B超（2018-6-5）：双侧乳腺组织增厚，分别约18*8mm,17*8mm,呈低回声改变，边界欠清，与周围组织相容性佳；子宫前位，大小约27*15mm（大于正常同龄儿，未至青春期水平）,宫颈长约18mm,宫颈回声均匀；左侧卵巢约15*8mm（小于1ml）,右侧卵巢12*11.9mm（小于1ml），双侧附件区未见明显肿块声像妇科+肾上腺B超（2018-7-20）：子宫前位，大小约31*21*19mm（大于正常同龄儿，未至青春期水平）,实质回声均匀，内膜线状，宫内及肌壁未见明显肿块声像，宫颈长约25mm,宫颈回声均匀；左侧卵巢约18*9mm（小于1ml）,右侧卵巢因大量粪便干扰显示不清，双侧附件区未见明显肿块声像；双侧肾上腺未见明显肿块结节声像。考虑青春前期子宫声像FSH0.02mIU/ml、LH0.02mIU/ml、雌二醇11.8pg/ml、睾酮正常0.12nmol/L；17OHP0.11ng/ml；甲功三项正常；肝功能、血常规正常；β-HCG0.100MIU/ML；头颅平扫、垂体平扫+增强未见异常，垂体高约5.3mm下肢长骨X光片正常；骨龄：4岁病例特点总结4岁4月女性患儿，病史一月余；双侧乳房增大并乳晕小阴唇着色，全身未见咖啡斑既往体健，无特殊用药史及骨折史性激素全套正常双侧卵巢容积1ml,青春前期子宫,垂体泌乳素升高性早熟病因分类及诊断思路性早熟中枢性性早熟外周性性早熟异性性早熟同性性早熟遗传性卵巢功能异常：McCune-Albright综合征卵巢良性占位病变分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤异位分泌HCG的肿瘤外源性雌激素摄入性腺大小在青春前期水平。促性腺激素在青春前期水平女性患儿出现女性第二性征获得性性早熟先天性性早熟无特殊用药史实验室检查高泌乳素血症中枢神经系统器质性病变由外周性性早熟转化而来特发性中枢性性早熟不完全性中枢性性早熟中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中华儿科杂志，2015,53（06）：412-418McCune-Albright综合征MAS定义McCune-Albright综合征（MAS）属体细胞基因突变病，发病率在1:100,000和1:1,000,000之间，男女无显著差异。由DonovanJamesMcCune和FullerAlbright于1936年和1937年首先报道的MAS病因该病与GNAS基因激活突变有关GNAS基因属于原癌基因GNAS基因编码鸟苷酸结合蛋白α亚基，其激活突变使腺苷酸环化酶持续活化，引起cAMP增加，使G蛋白偶联受体持续激活GNAS基因突变体可导致细胞cAMP合成途径和有丝分裂活化MAS病因McCune-Albright综合征（MAS）为患者胚胎期体细胞突变所引起，突变细胞呈嵌合式分布，病变组织中既有发生GNAS基因突变的细胞又有未发生突变的正常细胞发生突变细胞数目的比例、突变发生在胚胎发育的哪一期以及突变细胞发生部位的不同等造成了该病临床表现的多样化突变发生早且范围广，可有典型的三联征，突变发生晚且范围小，可只有两种表现，甚至会表现为孤立的病变MAS临床表现经典的MAS三联征•多发性骨纤维结构不良•皮肤咖啡斑•外周性性早熟MAS临床表现多发性骨纤维结构不良是一种正常的骨组织和骨髓被异常的纤维组织替代的骨骼代谢疾病，临床可出现疼痛、功能障碍、畸形、病理性骨折等骨损害表现。骨损可累及长骨、肋骨、椎骨、颅面骨、掌跖骨等多个部位MAS临床表现X线摄片显示病变位于髓腔内，呈膨胀性溶骨性改变，皮质变薄，骨小梁结构模糊陈烨.临床儿科杂志2013;31:1188-1189病理学检查，骨髓腔被成纤维组织替代，骨小梁结构紊乱头颅CT显示右前颅底骨质增生，右视神经管狭窄MAS临床表现咖啡斑的特点是一处或多处边界不规则的点片状大小不等的深黄色或黄棕色皮斑，组织结构与正常皮肤相似，散在分布于腰骶部、臀部、大腿等处，多位于骨骼病变同侧且以中线为界该皮斑可出生时即有，也可在出生后逐渐形成，并可随生长而逐渐增大MAS临床表现儿童MAS临床以性早熟更为常见,常为首发症状甚至是唯一的症状女孩多于男孩为非促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟，表现为第二性征提早出现，无排卵性月经早来潮患儿血LH和FSH呈抑制状态并对GnRh激发实验无反应，E2水平正常或升高MAS临床表现性早熟个体临床表现差异大部分女性患者因重复雌激素暴露会导致阴道出血，骨骼老化、生长加速另一些的疾病长期静止MAS临床表现男性性早熟在MAS的男性患者中并不常见患者睾丸间质细胞增生并产生大量睾酮，引起阴茎增大及双侧睾丸体积稍增大实验室检查提示血清睾酮增加而促性腺激素减少MAS临床表现内分泌高功能：甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、生长激素过多、高泌乳素血症、皮质醇增多症等SCWongetal.ClinEndocrinol(Oxf)2017Nov;87(5):627-634MAS临床表现生育能力下降：性腺功能异常肢端肥大症：成年期生长激素过多甲状腺癌、乳腺癌和恶性肉瘤、性腺和胃肠道肿瘤的风险增加良性胃肠道息肉心力衰竭：甲状腺功能亢进血小板功能障碍与出血倾向新生儿胆汁淤积症ColesNetal.JClinResPediatrEndocrinol2018JuMAS诊断外周性性早熟诊断：性激素全套骨龄β-HCG17-OHP妇科及肾上腺B超GnRH激发试验MAS诊断基因检测骨扫描及四肢长骨X光片其它内分泌高功能检查：生长激素、泌乳素、甲状腺功能、肾上腺皮质激素等MAS鉴别诊断神经纤维瘤病•色素沉着为其标志性损害，几乎所有病例出生时可见皮肤咖啡斑•皮肤纤维瘤和纤维软瘤•可发生智力发育迟缓，痴呆，癫痫和多种颅内恶性肿瘤等神经系统损害•骨损害：表现为骨质变薄、钙化、病理性骨折等•常染色体显性遗传•基因检测可鉴别MAS治疗MAS的治疗目前仍限于对症治疗，尚无有效的根治方法MAS女性性早熟治疗治疗的目的是减少雌激素的暴露以防止阴道出血，停止青春期发育和增加成人身高在诊断MAS和性早熟后推荐一段初始观察期，再决定是否使用药物干预MAS女性性早熟治疗雌激素受体调节剂：能与雌二醇竞争结合雌激素受体，使雌激素水平下降，从而减少阴道出血，显著改善个体发育和骨骼成熟度，如他莫昔芬芳香化酶抑制剂：可同时应用于MAS的男性及女性性早熟患者，可减少血清雌二醇水平，抑制第二性征并改善成人终身高，推荐来曲唑AnnaNeyman,etal.PediatrEndocrinolRev.2017December;15(2):136–141MAS女性性早熟治疗外科手术：由于卵巢囊肿可复发，且手术影响生育功能，不予推荐MAS男性性早熟治疗治疗目的是抑制男性化的同时改善成年终身高最常见的方法是使用雄激素受体阻断剂和芳香化酶抑制剂MAS治疗GnRHa：治疗过程中因长期的高性激素状态可诱发转变为真性性早熟，可按其治疗原则使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗AnnaNeyman,etal.PediatrEndocrinolRev.2017December;15(2):136–141MAS治疗MAS的多发性骨纤维结构不良可用二膦酸盐化合物帕米膦酸钠治疗，可抑制骨的再吸收，提高骨密度，缓解患儿的骨痛症状，减少骨折的发生，但对已形成的骨骼畸形无明显作用在颅骨改变引起视神经管狭窄的MAS患者中，若视力障碍进展迅速，特别是在影像学上局部出现囊性变的患者，为防止突发性视力减退，可进行预防性视神经管减压手术手术原则是建议相对保守的手术方法，不提倡彻底切除增生的纤维发育不良的骨质和进行自体骨重建BelsuzarriTA,etal.SurgNeurolInt.2016Mar11;7(Suppl6):S165-9.MAS预后患者有着罹患癌症的高风险，受累器官包括甲状腺、乳腺、消化道、骨骼及性腺本病是由于体细胞突变所致，没有遗传倾向，所以患儿亲属间不受影响此病临床表现多种多样，容易造成漏诊、误诊诊断及治疗外周性性早熟:McCune-Albright综合征？高泌乳素血症予来曲唑1.25mg一日一次口服进一步检查必要时完善GnRh激发试验完善基因检查完善全身骨扫描谢谢