骨质疏松

骨质疏松症骨骼的结构和质量正常骨骼疏松骨骼骨质疏松症•一种代谢性骨病。其特征为骨强度下降导致骨折危险性增加。骨强度取决于骨密度与骨质量。腰椎最常见，其次为股骨颈女性多发，明显多于男性随着年龄的增大，患病率增高人体的骨量变化规律I峰值骨量II快速骨丢失III缓慢骨丢失决定骨量的两个因素峰值骨量骨丢失率决定峰值骨量的因素•遗传因素（75%~80%）•环境因素（营养、运动、抽烟、月经）骨重建重建完成休止期开始骨吸收反折期骨形成成骨细胞破骨细胞(~2周)•成人骨重建周期：松质骨4-5个月，皮质骨更长•骨质疏松侵袭骨重建中更为活跃的松质骨骨代谢及钙平衡的调节•骨形成时，钙从血浆中进入骨质•骨吸收时，钙从骨中时放入血•两者相当时，钙处于平衡状态•这种平衡状态受到体内激素的调节钙调激素•1,25-（OH）2D3：双向调节•PTH：促进骨吸收和溶解，使骨钙释放入血，升高血钙•hCT：抑制骨吸收•其他:雌激素，甲状腺激素，糖皮质激素等。维持正常骨骼的细胞和分子条件•三种主要细胞：破骨细胞、成骨细胞和骨细胞•两种基本离子：钙和磷•三种趋钙激素：PTH、1,25(OH)2D3和CT•一组因子：BMP、TGF、IGF-1、OPG……骨质疏松症的临床表现•寂静的杀手•骨痛•体形的改变•骨折骨测量和骨检查•X线摄片•CT及MRI•骨量和骨质量检查•骨扫描•骨组织计量学分析骨质疏松症的诊断标准（WHO）•正常骨量：骨密度在-1.0SD以内（Tscore≥-1.0)•骨量减少：骨密度介于-1.0~-2.5SD之间•(-1.0Tscore-2.5)•骨质疏松：骨密度≤-2.5SD(Tscore≤-2.5)•严重的骨质疏松：骨密度≤-2.5SD合并脆性骨折WorldHealthOrganization(WHO)骨质疏松诊断标准T-Score骨质疏松症的危险因素•年龄老化•遗传（人种、性别、家族史）•环境（营养、钙缺乏、身体锻炼、药物、吸烟、饮酒、跌倒）•体内激素异常和慢性疾病（雌性激素缺乏、雄激素缺乏和其他慢性疾病)•骨骼的物理特性（骨密度、骨骼的大小和几何形状、微结构、组成）原发or继发性骨质疏松症继发性骨质疏松症•物理因素(失重，制动）•内分泌疾病•肾病•胃肠道和肝脏病•风湿免疫疾病•药物（肝素，免疫抑制剂和皮质激素）原发病的相关检查•肝、肾功能•免疫指标•甲状腺功能•甲状旁腺功能•肾上腺皮质功能•性腺功能•肿瘤相关检查•血CaPALP,•ESR•蛋白电泳•24小时尿钙、磷•血PTH、25(OH)D3、•性激素•肿瘤标志物•X线拍片•骨转换指标骨质疏松症的防治降低骨折危险的策略改变不健康的生活方式药物治疗戒烟少饮酒少喝咖啡和碳酸饮料体力活动营养适当防治骨质疏松药物抑制骨吸收的药物促进骨形成的药物其它药物双膦酸盐氟制剂钙、维生素DSERMSPTH维生素K降钙素锶盐雌激素中药等各种钙盐的含钙量•碳酸钙40.0%•磷酸氢钙23.3%•醋酸钙22.2%•柠檬酸钙21.0%•枸橼酸钙21%（适用于肾结石）•氨基酸钙19.0-21.0%（乐力）•乳酸钙13.0%•L-苏糖酸钙13.0%•葡萄糖酸钙9.0%正常成人每日钙的推荐量•800mg（元素钙）是获得理想骨峰值，维护骨骼健康的适宜剂量，如果饮食中钙供给不足可选用钙剂补充，•绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1000mg。•目前的膳食营养调查显示我国老年人平均每日从饮食中获钙约400mg，故平均每日应补充的元素钙量为500～600mg。•钙摄入可减缓骨的丢失，改善骨矿化。钙剂服用时间建议一日2次，清晨和睡前服用若服用一日3次，建议餐后1小时服用补钙与骨质疏松–对BMD有益–可能预防脊椎骨折–用做补充治疗–用于配合其它治疗正常人每日维生素D的推荐量•每天400IU（10微克）•维生素D的来源•日常食物每天提供约100IU•日光照射生成（安全和价廉）•维生素D制剂的补充维生素D3体内半衰期为29.5天•可耐受最高摄入量为800IU/d•婴幼儿的日摄入量已经提高到800-1000IU/d•孕妇和普通成人如果检测为维生素D缺乏，在开始1-2个月，日摄入量会要求提高到2000IU/d甚至更多。体内维生素D的代谢转换•有效的激活维生素D受体(VDR),活化的VDR介导维生素D所需要发挥的主要功能。7-脱氢胆固醇（皮肤）紫外线前维生素D325-羟基胆骨化醇(骨化二醇或者25(OH)D)肝脏（25羟化酶）肾脏（1a羟化酶）骨化三醇（1,25(OH)2D）•国际骨质疏松基金会建议老年人血清25OHD水平等于或高于30ng/mL(75nmol/L)以降低跌倒和骨折风险。维生素D代谢物•骨化三醇0.25μg,1-2次/日（肝肾双线排泄，主要从胆汁排出）•阿法骨化醇0.25μg,1-2次/日（肝脏中直接转化为骨化三醇，不依赖肾脏）注意:肝功能不全者可能会影响疗效，不建议使用。防治骨质疏松药物抑制骨吸收的药物促进骨形成的药物其它药物双膦酸盐氟制剂钙、维生素DSERMSPTH维生素K降钙素锶盐雌激素中药等HT的原则绝经早期开始明确的适应证和禁忌证最低有效剂量局部问题局部治疗个体化加强安全性监测短期？HT利与弊再评估受益绝经症状泌尿生殖道萎缩骨质疏松结肠癌风险•乳腺癌•心脏事件（绝经早期？）•中风•血栓和栓塞•老年痴呆HT•雌激素类药物能抑制骨转换，阻止骨丢失。临床研究已证明激素疗法(HT),包括雌激素补充疗法(ET)和雌、孕激素补充疗法（EPT）能阻止骨丢失，降低骨质疏松性椎体、非椎体骨折的发生风险，是防治绝经后骨质疏松的有效措施。在各国指南中均被明确列入预防和治疗绝经妇女骨质疏松药物。HT•适应证60岁以前的围绝经和绝经后妇女,特别是有绝经期症状（如潮热、出汗等）及有泌尿生殖道萎缩症状的妇女。•禁忌证雌激素依赖性肿瘤（（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血及活动性肝病和结缔组织病为绝对禁忌证。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。HT建议激素补充治疗遵循以下原则：（1）明确的适应证和禁忌证（保证利＞弊的基础）（2）绝经早期开始用(＜60岁),收益更大风险更小（3）应用最低有效剂量（4）治疗方案个体化（5）局部问题局部治疗（6）坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫）（7）是否继续用药应根据每位妇女的特点每年进行利弊评估防治骨质疏松药物抑制骨吸收的药物促进骨形成的药物其它药物双膦酸盐氟制剂钙、维生素DSERMSPTH维生素K降钙素锶盐雌激素中药等SERMS–增加骨量（3%）–降低椎体骨折风险（30-40%）–降低乳腺癌的风险–增加静脉血栓的危险–轻度的潮热症状–推荐雷洛昔芬60mg/日SERMs•SERMs不是雌激素，其特点是选择性地作用于雌激素的靶器官，与不同形式的雌激素受体结合后，发生不同的生物效应。如已在国内外上市的SERMs雷洛昔芬在骨骼上与雌激素受体结合，表现出类雌激素的活性，抑制骨吸收，而在乳腺和子宫上则表现为抗雌激素的活性，因而不刺激乳腺和子宫。SERMs•少数患者服药期间会出现潮热和下肢痉挛症状，潮热症状严重的围绝经期妇女暂时不宜用。雷洛昔芬药物总体安全性良好。国外研究报告该药轻度增加静脉栓塞的危险性，国内尚未发现类似报道。故有静脉栓塞病史及有血栓倾向者如长期卧床和久坐期间禁用。防治骨质疏松药物抑制骨吸收的药物促进骨形成的药物其它药物双膦酸盐氟制剂钙、维生素DSERMSPTH维生素K降钙素锶盐雌激素中药等降钙素•降钙素有效增加BMD（1.5-3%）•能预防脊椎骨折（30-40%）•可能预防非脊椎骨折•快速有效缓解骨痛•密盖息200IU喷鼻/日•益盖宁20U肌注/周降钙素•降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性和减少破骨细胞的数量，从而阻止骨量丢失并增加骨量。降钙素类药物的另一突出特点是能明显缓解骨痛，对骨质疏松性骨折或骨骼变形所致的慢性疼痛以及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效，因而更适合有疼痛症状的骨质疏松症患者降钙素•应用降钙素，总体安全性良好，少数患者可有面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象，可按照药品说明书的要求确定是否做过敏试验。降钙素类制剂应用疗程要视病情及患者的其他条件而定。如何选择制剂防治骨质疏松药物抑制骨吸收的药物促进骨形成的药物其它药物双膦酸盐氟制剂钙、维生素DSERMSPTH维生素K降钙素锶盐雌激素中药等双膦酸盐•增加BMD(6-7%)•预防椎体骨折(50%)•预防非椎体骨折(50%)•阿仑膦酸盐70mg口服每周一次•唑来膦酸盐5mg静脉滴注每年一次双膦酸盐•双膦酸盐与骨骼羟磷灰石有高亲和力的结合，特异性结合到骨转换活跃的骨表面上抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收。不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力差别很大，因此临床上不同双膦酸盐药物使用的剂量及用法也有所差异唑来膦酸•静脉注射剂，唑来膦酸5mg，静脉滴注至少15分钟以上。每年只用一次。•肾脏肌酐清除率35mL/分的患者不用双膦酸盐【关于双膦酸盐类药物安全性的关注】双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点应特别关注：•口服双膦酸盐后少数患者可能发生轻度胃肠道反应，包括轻度上腹疼痛、反酸等食管炎和胃溃疡症状。故除严格按服药说明书服用外，有活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用。•静脉输注含氮双膦酸盐可引起一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应，多在用药3天后明显缓解，症状明显者可用非甾体抗炎药或普通解热止痛药对症治疗。双膦酸盐•用药前检查肾功能：进入血中的约60%以原形从肾脏排泄，对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。特别是静脉输注的双膦酸盐类药物，每次给药前应检测患者肾功能，肌酐清除率＜35mL/min的患者不用此类药物。静脉输注时间不应少于15min，液体不应少于250mL。•关于下颌骨坏死：双膦酸盐相关的下颌骨坏死罕见。绝大多数发生于恶性肿瘤患者应用大剂量双膦酸盐以后，以及存在严重口腔健康问题的患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议使用该类药物。（如正在服用者可停药半年以后或骨吸收生化标志物达到正常水平才施行手术，而且手术后至少停用双膦酸盐3个月。）•关于心房纤颤：目前没有大样本的临床研究表明心房纤颤与双膦酸盐治疗有直接的相关关系。•关于非典型性骨折：虽有关于长期应用双膦酸盐类药物发生非典型性骨折的少数报道，但其确切原因尚不清楚，与双膦酸盐类药物的关系并不确定。为提高应用双膦酸盐类药物的安全性，需要长期使用者应定期进行评估。防治骨质疏松药物抑制骨吸收的药物促进骨形成的药物其它药物双膦酸盐氟制剂钙、维生素DSERMSPTH维生素K降钙素锶盐雌激素中药等PTH促进骨形成类药物增加骨密度的效果显著（9-13%）显著地降低椎体和非椎体骨折适应于较为严重的骨质疏松患者应于时间通常小于20个月特立帕肽20g每日一次，ihPTH•PTH是当前促进骨形成药物的代表性药物：小剂量rhPTH（1-34）有促进骨形成的作用。•注射制剂。一般剂量是20μg/d，皮下注射。防治骨质疏松药物抑制骨吸收的药物促进骨形成的药物其它药物双膦酸盐氟制剂钙、维生素DSERMSPTH维生素K降钙素锶盐雌激素中药等锶盐•锶的化学结构与钙和镁相似，在正常人体软组织、血液、骨骼和牙齿中存在少量的锶。人工合成的锶盐雷奈酸锶（StrontiumRanelate），是新一代抗骨质疏松药物。锶盐•适应证•国内已被SFDA批准的适应证为治疗绝经后骨质疏松症。•用法•口服2g/日，睡前服用，最好在进食2小时之后。•注意•不宜与钙和食物同时服用，以免影响药物吸收。不推荐在肌酐清除率＜30mL/min的重度肾功能损害的患者中使用。锶盐•雷奈酸锶药物总体安全性良好。常见的不良反应包括恶心、腹泻、头痛、皮炎和湿疹，一般在治疗初始时发生，程度较轻，多为暂时性，可耐受。有极少对该药发生超敏反应的报告，多在用药3～6周出现。临床上发现服药后出现皮疹的情况应尽快停药，密切观察并及时处理，必要时给予糖皮质激素治疗。具有高静脉血栓（VTE）风险的患