肺腺癌一线治疗策略

肺腺癌一线治疗策略肺癌流行病学1985肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤1985肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤1985肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤201920192019全世界肺癌新发病例约135万，死亡病例约118万我国城镇人口中恶性肿瘤成为首要死因肺癌在恶性肿瘤中居首，成为中国的第一大癌我国将成为世界第一肺癌大国目前，70％的肺癌患者在确诊时已到晚期，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的80％。早期诊断困难导致绝大多数患者在诊断时选择姑息性化疗。ParkinDM,PisaniP,FerlayJ.Estimatesoftheworldwideincidenceofeighteenmajorcancersin1985.IntJCancer1993;54:594–606.ParkinDM.BrayF.FerlayJGlobalcancerstatistics,20192019(2)中华人民共和国卫生部《2019年城乡居民主要死亡原因》非小细胞肺癌治疗领域的里程碑200920191线：安维汀+CPvsCP腺癌亚组91L维持：厄洛替尼vs安慰剂820192/3线：厄洛替尼vs安慰剂2201920191线：CPemvsCG41线EGFR突变型：厄洛替尼以及吉非替尼vsCP6,71线维持：培美曲塞vs安慰剂52000化疗11.Schiller,etal.NEJM2019;2.Sheppard,etal.NEJM2019;3.Sandler,etal.NEJM20194.Scagliotti,etal.JCO2019;5.Ciuleanu,etal.Lancet2009;6.Rossell,etal.NEJM20097.Mok,etal.NEJM2009;8.Cappuzzo,etal.LancetOncol2019;9.Sandler,etal.JTO2019CP=卡铂+紫杉醇CPem=顺铂+培美曲塞CG=顺铂+吉西他滨1线：安维汀+CPvsCP3酪氨酸激酶结构域改变1–3EGFR失活细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，下游信号通路激活，肿瘤细胞发生增殖，迁移，黏附等TKIs与ATP竞争性结合在酪氨酸酶结构域，抑制磷酸化，从而阻断细胞内信号通路的传导PPATP1.CohenS,etal.JBiolChem1980;255:4834–42;2.SoderquistAM,etal.FedProc1983;42:2615–203.ChinkersM,etal.Nature1981;290:516–9;4.Careyetal.CancerRes2019;66:8163–715.WellsA.IntJBiochemCellBiol2019;31:637–43EGFR信号通路EGFRTKI是否是EGFR突变患者的最佳治疗方案？一线EGFRTKI治疗研究方向的变迁GiacconeJackmanTORCHIPASSSLCG人群非选择非选择非选择选择*EGFR+**治疗药物厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼厄洛替尼试验期别(N)II(53)II(80)III(380)III(609)II(113)CR/PR23%10%10%43%78%中位PFS2.8m3.5m2.2m5.7m14m中位OS12.9m10.9m8.5m18.6m28m*根据临床类型（吸烟状态，组织学）**EGFR+=存在EGFR突变IPASS研究EGFR突变亚组：EGFR突变患者接受吉非替尼治疗PFS获益最大Hazardratio1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-groupGefitinibHR=0.19,95%CI0.13,0.26,p0.0001-No.eventsM+=97(73.5%)-No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxelHR=0.78,95%CI0.57,1.06,p=0.1103-No.eventsM+=111(86.0%)-No.eventsM-=70(82.4%)04812162024随机化事件（月）0.00.20.40.60.81.0PFS概率GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)MoketalNEJM2009p947-57日本III期随机对照研究验证IPASS结果KobayashiK,etal.2009ASCO8016aMitsudomietal.LancetOncology2019HR=0.357,95%CI0.252-0.507,P0.001HR=0.48995%CI0.336-0.710,P0.001OPTIMAL研究：EGFR患者接受厄洛替尼治疗mPFS达到13.7个月PFS概率1.00.80.60.40.20051015202530时间（月）PatientsatriskErlotinib82705129820G/C722641000nEvents,n(%)Median,months95%CI8258(70.73)13.710.58–15.287264(88.89)4.64.21–5.42HR=0.164(95%CI:0.105–0.256)Log-rankp0.0001ErlotinibG/CZhouCCetal.ASCO2019.EURTAC研究：西方人群的试验验证OPTIMAL结果PFSprobabilityErlotinib(n=86)Chemotherapy(n=87)HR=0.37(0.25–0.54)Log-rankp0.0001Time(months)03691215182124273033PatientsatriskErlotinib866354322117974220Chemo874920854310000Datacut-off:26Jan20191.00.80.60.40.209.75.2ASCO2019.多项研究结果显示EGFR突变患者接受TKI治疗可获得类似一致的生存获益ORRw/TKI%DCRw/TKI%中位PFS，月PFSHR(95%CI)EURTAC1（厄洛替尼）N=174;86E55789.70.37(0.25-0.54)OPTIMAL2（厄洛替尼）N=154;82E82.996.313.70.16(0.11–0.26)1.RosellR,etal.JClinOncol.2019;29(suppl):Abstract7503.2.ZhouC,etal.AnnOncol.2019;21(8):AbstractLBA13.3.Mok,etal.NEJM2009.4.MaemondoM,etal.NEJM2019.IPASS3（吉非替尼）N=264;132GNEJSG0024（吉非替尼）N=224;114G71.2N/A9.50.48(0.36-0.64)73.789.510.80.30(0.22-0.41)二线维持一线含铂双药贝伐珠单抗‡¶EGFRTKIEGFR野生或状态未知IV期，PS0/1非鳞癌EGFR突变AdaptedandsimplifiedfromNSCLCNCCNGuidelines(version3.2019)非鳞癌（包含腺癌）中EGFR突变患者推荐接受EGFRTKI治疗EGFR野生型或突变状态未知患者的最佳治疗方案是什么？贝伐珠单抗可抑制血管生成中关键的血管内皮生长因子（VEGF）贝伐珠单抗通过结合并中和VEGF达到阻断VEGF诱导的肿瘤血管生成的作用Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2019;Inai,etal.AmJPathol2019;Erber,etal.FASEBJ2019Tong,etal.CancerRes2019;Jain.NatMed2019;Jain.Science2019;Lee,etal.CancerRes2000Gerber,etal.CancerRes2019;Warren,etal.JClinInvest2019残存肿瘤血管正常化已有肿瘤血管退化抑制新的血管生成贝伐珠单抗的两项III期随机对照研究：E4599和AVAiLPDPDPD*贝伐珠单抗安慰剂+顺铂/吉西他滨（CG）x6(n=347)贝伐珠单抗(7.5mg/kg)每三周一次+CGx6(n=351)贝伐珠单抗(15mg/kg)每三周一次+CGx6(n=345)未经治疗的IIIB/IV期或复发的非鳞型非小细胞肺癌(n=1,043)贝伐珠单抗卡铂/紫杉醇（CP）x6(n=444)PD*PDE45991（主要终点：OS）2019年开始*不允许交叉未经治疗的IIIB/IV期非鳞型NSCLC(n=878)贝伐珠单抗(15mg/kg)每三周一次+CPx6(n=434)1Sandler,etal.NEJM20192Reck,etal.JCO2009贝伐珠单抗AVAiL1（主要终点：PFS）2005年开始III期研究显示贝伐珠单抗显著提高ORR，使更多的非鳞癌患者达到缓解1.Sandler,etal.NEJM2019;2.Reck,etal.JCO2009ORR(%)E45991贝伐珠单抗15mg/kg+CP(n=381)CP(n=392)p0.0014030201001535贝伐珠单抗7.5mg/kg+CG(n=323)贝伐珠单抗15mg/kg+CG(n=332)Placebo+CG(n=324)AVAiL2p=0.0023p0.000120.130.134.1ORR(%)403020100贝伐珠单抗治疗给非鳞癌患者带来一致的生存获益1.00.80.60.40.20DurationofPFS(months)0612182430ProbabilityofPFSCPBev15mg/kg+CPPFSinE459916.2monthsHR=0.66p0.0011Sandler,etal.NEJM2019;2Reck,etal.JCO2009PFSBev15mg/kgPFSinAVAiL2DurationofPFS(months)0612182430Placebo+CGBev7.5mg/kg+CGBev15mg/kg+CG6.7monthsHR=0.75p=0.003PFSBev7.5mg/kg6.5monthsHR=0.82p=0.03PFSBev15mg/kg1.00.80.60.40.20ProbabilityofPFS贝伐珠单抗+化疗ARIES(bevacizumabRegistry:InvestigationofEffectivenessandSafety)一线晚期非鳞型NSCLC(n=2,172)贝伐珠单抗(7.5mg/kgor15mg/kg)每三周一次+标准化疗（至多6个周期）SAiL(SafetyofbevacizumabinLung)PD贝伐珠单抗治疗到疾病进展一线晚期非鳞型NSCLC(n≈2,000)PD贝伐珠单抗治疗到疾病进展SAiL和ARIES研究：贝伐珠单抗的安全性和疗效在临床治疗实践中得到验证（4,000名患者）SAiL研究：超过14个月的OS获益，且疗效与化疗方案无关MedianOS(months)18126014.3总体SAiL人群14.614.7贝伐珠单抗+卡铂方案贝伐珠单抗+顺铂方案SAiL：按照不同化疗方案分类的OS数据n=1,087n=829Crinò,etal.LancetOncol2019n=2,212中位OS（月）15105012.3months13.4months13.6months1.Sandler,etal.NEJM20192.Reck,etal.AnnOncol20193.Crinò,etal.LancetOncol201914.6monthsSAiL3AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)多项研究显示贝伐珠单