2-高PRL血症

高泌乳素血症PRL的分子结构•“小”PRL：分子量为22000，单节型激素，具有高亲和性与高生物活性•”大”PRL：分子量为50000，为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性，可转化成单节型“小”PRL•“大大”PRL：分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低亲和性•异型PRL：分子量为25000，比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中诊断难点•在某些患者血清PRL水平升高，而没有相关临床症状或者症状不能解释升高程度，需考虑存在巨分子PRL。•HOOK现象:个别患者有典型高PRL血症和垂体腺瘤表现，而实验室测定值却很低或正常，可能因为PRL水平太高造成。这种情况与前面一种情况正好相反，需要用倍比稀释的方法重复测定患者血清PRL水平。PRL•Astresshormone•Secretedinapulsatilefashionhighestintheearlymorning(睡醒之前)lowerintheafternoon•physiologicPRL↑–pain–刺激乳头–fondling(womenonly)–pregnancy(可達200-500ng/ml)–骨盆刺激–exercise–sleep调节泌乳素调节因子•下丘脑抑制因子（ProlactininhibitingfactorPIF）DopamineGABA•下丘脑释放因子（ProlactinreleasingfactorPRF）TRH,VIP•其他雌激素刺激释放甲状腺激素，糖皮质激素抑制释放泌乳素的调节-药物作用•使PRL水平上升的药物：影响PIF的作用，解除了抑制垂体PIF形成和释放的因素，使PRL水平增高–萝芙类（如利血平）药物阻抑下丘脑作用–噻嗪类（如氯丙嗪,利培酮）药物可能阻断多巴胺受体部位–甲基多巴阻碍多巴转化为多巴胺使PRL水平•降低的药物：–溴隐亭（bromocryptine）类药物和阿朴吗啡（apomorphine）可能直接作用于垂体分泌PRL的细胞，抑制其分泌功能–多巴胺可能通过促进下丘脑PIF的作用，使PRL水平下降泌乳素的正常生理变化•新生儿期第1周PRL值较高，约100ng/ml，4周以后逐渐下降，3～12个月10ng/ml，女孩发育后PRL略上升•在月经周期中PRL值有昼夜波动•绝经期–1年内10.09±5.68ng／ml–10年以上3.50±5.86ng/mlPRL随年龄的变化020406080100120新生儿三个月青春期成年人绝经后1年泌乳素水平泌乳素的24小时节律变化妊娠期泌乳素变化•妊娠期至孕8周血中PRL值仍为20ng/ml，•随孕期的增加，PRL逐渐上升，至足月妊娠达120ng/ml•分娩后无哺乳的妇女产后2周PRL下降•哺乳者经常吸吮刺激PRL下降较缓慢高泌乳素血症病因•下丘脑及其附近的肿瘤•垂体病变–泌乳素细胞瘤：–分泌生长激素（growthhormoneGH）的肢端肥大症–空泡蝶鞍–非分泌性垂体肿瘤（即无功能垂体肿瘤）•其他内分泌腺疾患或病变甲减病因－激素的影响•服口服避孕药者有时可能出现泌乳－闭经•可能与雌激素或孕激素对下丘脑的抑制有关•高水平的雌激素对PRL瘤可能有诱导作用病因－药物的影响•妨碍下丘脑PIF作用的药物，解除了PIF的作用，垂体PRL的分泌增多•长期服用利血平或氯丙嗪/利培酮类药物发病原因垂体PRL瘤•定义:影象学证实鞍区病变，术前PRL水平＞200ng/ml，或标本PRL免疫组化染色阳性的肿瘤细胞占肿瘤细胞群体的60%以上。•占垂体激素分泌性腺瘤的40—60%•女性患者为主，男性患者较少但具有肿瘤大，PRL水平高，肿瘤侵袭性强的特点。临床表现－性腺功能减退和泌乳闭经泌乳综合征是女性PRL瘤的特征性表现。开始往往表现为月经稀发、经量减少，然后逐渐出现闭经。泌乳多为触发性，严重时可自发性，一般为乳白色乳液。闭经－泌乳与PRL水平•泌乳一闭经综合征患者95%有高泌乳素血症•血中PRL水平与泌乳的程度和闭经情况不一定平行•部分泌乳闭经者血PRL水平可在正常范围内临床表现－低雌激素原因•PRL主要在下丘脑水平影响性腺的功能，PRL可刺激内源性阿片的产生，而阿片能强烈抑制GnRH的脉冲性释放，乃使LH分泌减少•病程较长，垂体和性腺本身也会出现异常，长期的高PRL血症可使性腺对促性腺激素的反应降低；GnRH的不足可使促性腺激素细胞萎缩而致LH分泌减少。•卵巢合成类固醇激素的功能也减少，出现低促性腺与低性腺功能的闭经卵巢表现•泌乳素可抑制卵泡细胞对促性腺激素的敏感性•在高泌乳素血症的情况下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢对外源性促性腺激素反应性降低或不反应•血泌乳素过高可使黄体提早溶解并抑制卵泡颗粒细胞合成孕酮临床表现－低雌激素症状•阴道涂片呈雌激素低落的表现•有明显阴道萎缩、干燥，可引起性交困难•绝经期症状–血管运动症状–骨质疏松–心血管系统疾病肿瘤压迫症状巨大腺瘤和侵袭性大腺瘤常常会引起该症状。头痛，由于肿瘤压迫硬脑膜导致。视野缺损，眼外肌麻痹等是侵袭性肿瘤侵犯到两侧海绵窦，压迫动眼神经等引起。视野缺损最为常见，由视交叉受压导致的双侧颞侧视野受损所导致的。垂体巨大侵袭性肿瘤，视交叉受压上抬，视野缺失男性PRL瘤男性PRL瘤占PRL瘤的10%-27.8%。与女性PRL瘤相比,男性泌乳腺瘤多为大腺瘤或巨大腺瘤,呈侵袭性生长。对手术、药物及放疗敏感性低,临床治愈缓解率低。男性泌乳腺瘤患者就诊时几乎均有明显的临床症状•①性功能障碍:主要表现为性欲低下、阳痿、不育和性腺机能减退等几个方面。•②视力下降和(或)视野缺损。•③头痛。•④男性乳房发育(极少溢乳)。•待病人意识到性功能减退而就诊时候，PRL瘤往往较大。就诊时头痛和视野缺损的发病率比女性要高得多。临床表现－其他•骨质疏松•肥胖•浮肿•女性：多毛或痤疮临床表现－其他•急性卒中：部分患者可能会突然出现剧烈头痛，伴有恶心、呕吐，严重病例会出现急性视功能障碍，眼睑下垂和其他脑神经症状，甚至昏迷。•隐匿卒中：也有部分患者以隐匿性卒中起病，只是表现为垂体前叶功能减退。2006-32008-3诊断－病史、体格检查•注意发病过程，有无服.用有关药物，如氯丙嗪、利血平或口服.避孕药等历史•注意乳腺病理情况，.胸壁病变，.有无肢端肥大症或柯兴症候群表现。妇科检查注意有无盆腔肿块或生殖器萎缩表现。诊断－垂体功能检查•血中PRL水平测定–单次血PRL增高不能作为可能有垂体肿瘤的依据–持续PRL过度增高则垂体肿瘤的可能性很大–休息2小时后采血，间隔20m一次，共六次左右，取平均值。•测定要求–患者早晨进食糖水化合物–10点来医院–静坐40分钟到1小时，避免入睡–11点前后取血诊断－其他内分泌腺体•促性腺激素水平测定，了解垂体的促性腺功能状况•促甲状腺素释放激素（TRH）和促甲状腺素（TSH）的测定排除原发性甲状腺功能低下•肾上腺功能的检查诊断－影像学检查•是磁共振成象（MRI），可清晰显示软组织，发现微小腺瘤•电子计算机断层扫描（CT）•头颅X线摄片只能发现已经侵犯了蝶鞍的较大肿瘤•眼底和视野检查，除外可能存在的肿瘤压迫引起的眼底或视野改变ABCD垂体微腺。A、平扫示垂体腺左侧份见低信号类圆形病灶；B-C、动态增强扫描。B早期，可见垂体左侧份病灶强化程度较正常垂体腺低。C随着时间的延长，垂体左侧病灶边缘渐模糊。D、延迟扫描示垂体内病灶显示不清ABCD垂体微腺瘤。A、平扫示垂体腺内未见异常信号；B－D、动态增强扫描。B－C、示垂体左侧可见界限不清之稍低强化灶。D、略延迟垂体内低强化灶不明显。诊断流程可疑患者是否确实存在提示高泌乳素血症的临床表现重新考量临床表现，考虑其他诊断复查是否确实存在PRL升高病史是否找到生理性、药理性或病理性因素其他实验室检查以确定是否存在妊娠、甲减、肾功能低下等原因MRI/CT特发性高PRL血症，随访观察随访监控症状，定期复查PRL水平停药(不可轻易停用神经精神药)48～72小时后PRL↓，生理因素不存在时PRL↓存在明确原因，进行相应处理PRL腺瘤其他鞍区病变是是否否或PRL100ng/ml阴性不明确不明确是，反证确定是阳性《中华妇产科杂志》2009年9月第44卷第9期高PRL患者MRI平扫MRI表现正常随诊或动态增强检查除外微腺瘤可疑征象常规增强怀疑微腺瘤做动态增强异常征象诊断明确诊断明确了解钙化和骨质情况做鞍区CT39HPRL者影像学检查流程治疗－药物引起•因利血平或氯丙嗪/利培酮所引起的泌乳，一般在停药后泌乳即渐自行消失•口服避孕药后的泌乳－闭经综合征者在停药后常不能自愈，而需调经：如能恢复正常排卵月经，泌乳亦常渐消失治疗目标•抑制催乳素分泌减少乳汁分泌•缩小肿瘤改善压迫症状•恢复正常月经、排卵和生育能力•保留或恢复垂体的正常功能•提高患者生活质量治疗选择•是否需要治疗»存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其他颅神经压迫等表现的患者，不论是否存在垂体腺瘤均需治疗»仅有血PRL水平增高而无上述临床表现可以随诊观察•治疗方案：根据患者表现和需求，综合应用药物、手术、放疗等»多巴胺激动剂是首选的治疗选择»对于药物治疗疗效欠佳、不耐受及拒绝服药的患者可选择手术治疗»药物和放射治疗均可用于部分患者手术后的继续治疗治疗方法的选择－药物治疗•首选疗法•腺瘤较小，没有造成严重的压迫症状•患者对药物敏感•需终身服药•诱导妊娠或者治疗妊娠期泌乳素腺瘤增大•作为术前准备，使肿瘤缩小•术后泌乳素持续不降或复发溴隐亭（Bromocryptine）•为多巴胺促效剂，对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制•半合成的麦角生物碱的衍生物，可与正常或腺瘤PRL细胞上多巴胺D2受体有很高的亲和力，结合后产生与多巴胺相同的作用•抑制PRL细胞合成PRL，还能抑制其DNA合成、PRL细胞的增殖及肿瘤的生长，可使部分肿瘤缩小溴隐亭（Bromocryptine•溴隐亭通过作用于PRL瘤细胞的D2受体使腺苷酸环化酶活性降低，胞内cAMP和Ca2+下降，从而抑制PRL基因的转录和翻译，导致垂体PRL释放减少。•溴隐亭口服后3h血药浓度达到高峰，7h后浓度逐渐降低，至11～14h后血药浓度已不可测出。溴隐亭（Bromocryptine）•使正常排卵月经恢复•副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘）•缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现象，再用药仍然有效•治疗失败：1、PRL瘤纤维化溴隐亭可引起肿瘤周围血管纤维化，使肿瘤质地变硬2、溴隐亭抵抗与肿瘤细胞表面D2受体表达减少有关3、厚膜型PRL瘤4、恶性PRL瘤5、PRL/GH瘤溴隐亭（Bromocryptine）•使正常排卵月经恢复•副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘）•缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现象，再用药仍然有效•治疗失败：1、PRL瘤纤维化溴隐亭可引起肿瘤周围血管纤维化，使肿瘤质地变硬2、溴隐亭抵抗与肿瘤细胞表面D2受体表达减少有关3、厚膜型PRL瘤4、恶性PRL瘤5、PRL/GH瘤溴隐停给药法•1.25mg每日一次，每4日增加1.25mg后，直至2.5mg每日2次连续治疗•泌乳可于数周内消失，一般2个月内恢复排卵月经•用药半年后复查PRL，如果正常，可逐渐减量，大约每12个月减少日剂量1.25mg，直至每日1.25mg，此时再复查PRL一次，如仍正常，以后可以此剂量终生维持，但仍需每年复查PRL•停药2周左右瘤细胞恢复到治疗前状态其他药物•培高利特（pergolide）与溴隐亭疗效相当•诺果林（quinagolide）非麦角类多巴胺受体激动剂，选择性作用于D2受体，约50%对溴隐亭抵抗的患者有效•卡麦角林（cabergoline）对D2受体有高度选择性和亲和力，副作用小，耐受性优于溴隐亭药物治疗失败原因•1、药物不耐受---与副作用有关常见症状：恶心，头痛，嗜睡，体位性低血压，腹部不适，疲乏少见症状：呕吐，便秘罕见症状：雷诺现象，精神症状，肺纤维化溴隐停药物不良反应发生率78%，药物不耐受12%麦卡角林药物不良反应发生率68%，药物不耐受3%处理：1小剂量开始，逐渐加量，尽量睡前给药2停药，手术/放射