细胞信号转导原理

细胞信号转导原理生物细胞的生命活动，一方面受遗传信息的调控，另方面又受内外环境变化信息的影响。细胞信号转导系统：细胞具有感受并转导环境刺激信号，并能够调节细胞代谢、增殖、分化，各种功能活动以及凋亡的复杂机制。组成：受体，受体后信号转导途径、信号作用的终端。信号网络概念。第一节概述一、细胞信号（一）化学信号——配体1、细胞间化学信号①内分泌激素②旁分泌信号③自分泌化学信号④突触，N-M接头的神经递质⑤膜表面的细胞外信号分子：组织相容性复合体，细胞粘附分子……。2、细胞内信号第二信使：Ca2+，DAG，IP3，Cer，cAMP，cGMP……。（二）物理信号光、电、磁、机械温度、渗透压、细胞容积改变……（三）生物大分子的结构信号——大分子三维外形的亚基结构序列信息。1、决定细胞间识别、粘附、聚集和性细胞融合等。2、决定信号分子与受体的识别和结合。3、信号的连接和信号复合体的形成。二、受体（一）概述1、定义：细胞膜上或细胞内能特异识别和结合相应配体或物理信号，并引起生物学效应的特殊功能的蛋白质，个别受体是糖脂。2、受体功能①识别和结合②信号转导3、受体与配体结合的特征①特异性②高亲和力③可饱和性④结合可逆性⑤竞争性抑制（二）受体的分类和亚型1、按药理学分类：接受体激动剂为主分类2、按解剖学定位：膜受体，核受体。3、按受体跨膜信号转导机制分类：①G蛋白偶联受体②受体门控离子通道③配活性受体4、按受体的氨基酸序列分类：①G蛋白偶联受体②离子通道偶联受体③生长因子受体④细胞因子受体⑤T细胞抗原受体（三）受体的调节调节的含义1、受体数目及结合容量的调节上调和下调2、受体反应性调节增敏和失敏激动剂和拮抗剂（竞争性、非竞争性）受体——配体亲和力（正、负协同性）（四）受体调节的机制1、受体磷酸化和脱磷酸化2、膜磷脂代谢的影响（对膜流动性和膜受体蛋白活性的影响）3、受体蛋白分子的水解4、受体蛋白的修饰（对受体蛋白分子构象和功能的调节）5、非共价键的相互作用（对亲和力的影响）三、G蛋白（一）G蛋白的概念1、在信号转导中的G蛋白：①与膜受体偶联的异三聚体G蛋白；是实现受体与效应器间信号转导的膜蛋白家族有上千种。②以RaS为代表的具有GTP酶活性的小G蛋白，有胞浆游离型和膜结合型，不与受体偶联。2、G蛋白的生物学意义：①信号放大②信号转导中的调节：开通和关闭(二)G蛋白亚型及其调节的下游效应系统1、G蛋白亚型Gs；Gi；Gq；Gt2、G蛋白调节的下游效应器①Gs和Gi对AC和cAMP系统的调节②Gq对PLCIp3/DAG和Ca2+系统的调节③磷脂酶PLH2和花生四烯酸衍生物④多种离子通道的调节（三）G蛋白为中心的跨膜信号转导网络G蛋白转导上游许多胞外信号及其受体活性，在下游激活效应器。一种受体可同多种G蛋白偶联，激活多种效应系统；一种G蛋白也可同时与几种受体偶联，或几种G蛋白与一种效应系统偶联，将不同受体传来的信号集中于同一效应系统。四、第二信使（一）第二信使的概念（二）第二信使的种类cAMP，cGMP，cADP，DAG，IP3，AA，PA，神经酰胺，Ca2+，NO，CO等。五、蛋白激酶大多数第一信使→第二信使水平↑→激活蛋白激酶→底物蛋白质磷酸化—特定生物学效应。*蛋白质磷酸化作用是生物调节最基本和最重要的公共通路。*蛋白质磷酸化系统组成：蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它的底物蛋白质。（一）丝氨酸/苏氨酸激酶家族1、cAMP依赖的蛋白激酶APKIAPKⅡ2、cGMP依赖的蛋白激酶GPKI：GPKIαGPKIβGPKⅡ3、Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶4、Ca2+/磷脂依赖的蛋白激酶5、DNA依赖的蛋白激酶（二）酪氨酸蛋白激酶1、受体酪氨酸激酶2、非受体酪氨酸激酶3、核内酪氨酸激酶六、蛋白磷酸酶（一）Ser/Thr型蛋白磷酸酶（二）Tyr型蛋白磷酸酶（三）双重底物特异性磷酸酶第二节细胞信号转导系统一、环核苷酸信号转导系统（一）Ac-cAMP-APK信号转导系统1、组成：①激素神经递质及局部调质等的受体（活化或抑制AC）②G蛋白（AC的活化需GTP，GTP的作用由G蛋白介导）③AC催化亚单位（催化亚单位与Gs形成复合体，催化Mg++-ATP生成cAMP④活化AC的协同因子2、AC-cAMP-APK的转导途径①胞外信号与膜受体结合②G蛋白介导AC的活化和抑制③cAMP的生成④cAMP通过APK介导蛋白磷酸化和脱磷酸化。⑤PDE催化cAMP水解。在整个信号转导过程中，每个激活的受体可激活多个G蛋白，每个G蛋白激活一个AC，每个AC可催化生成大量cAMP。cAMP又通过APK以及随后的酶激活系列，转化大量酶底物，因此信号得以放大。（二）NO-cGMP-GPK信号转导系统1、NO的生物合成及其作用①合成的部位②合成的前体：L-精氨酸③合成酶：原生酶和诱生酶④灭活*作用：信使作用递质作用2、GC的种类膜结合型GC（使GTP形成cAMP，而把胞外信号转化为胞内信号）胞浆可溶性GC（由NO或CO激活，发挥多种功能）3、胞内cGMP的信使作用4、cGMP还通过GPK调节靶酶、靶蛋白和生理功能二、磷脂酶（PL）信号转导系统膜脂不但起屏障作用，在细胞信号传递中也起重要作用，其中肌醇磷脂最重要。水解磷脂的磷脂酶主要有PLA2、PLC、PLD。（一）PLA2-花生四烯酸信号转导系统PLA2-家族有9种类型激活：1、Ca2+依赖胞浆型：Ca2+使它转向膜2、G蛋白耦联受体通过G蛋白激活PLA23、PLC-[Ca2+]i↑-PLA2激活PKC-PLA2激活产物：花生四烯酸→前列腺素-各种活动。（二）肌醇磷脂（PL）-PLC信号转导系统胞外信号+膜受体，通过Gq型G蛋白耦合激活PLCβ，将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸分解为三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）。1、PLC-IP3-Ca2+信号转导途径IP3本身即Ca2+通道，通过影响膜和内质网跨膜Ca2+转运2、PLC-DG-PKC信号转导途径Ca2+，磷脂酰丝氨酸（PS）、DG与PKC结合成活化的PKC·PS4·DG·Ca2+复合物，PKC激活后可对其底物磷酸化。（三）PLD-磷脂酸PA信号系统PLD水解胆碱磷脂（PC）生成磷脂酸（PA），PA再产生DG激活PKC，PKC的持续活化与细胞长期生理过程的调节，如细胞分裂分化有关。三、Ca2+/CaM-CaMK信号转导系统（一）Ca2+信号和Ca2+稳态Ca2+是胞内重要的第二信使，参与许多细胞生理生化过程。[Ca2+]浓度受电压依赖性Ca2+通道和受体依赖性Ca2+通道的启闭，Na+/Ca2+交换泵和Ca2+泵活动的调节。胞外Ca2+内流是通过Ca2+释放通道释放Ca2+，导致胞内钙浓度升高。然而，胞膜Ca2+泵和Na+/Ca2+交换摄取Ca2+，致使[Ca2+]i下降，从此维持静息细胞Ca2+稳态，保证细胞正常活动。（二）钙调素（CaM）CaM是普遍存在的细胞内Ca2+结合蛋白，其活性受Ca2+结合的调节。活化的钙调素可进一步激活蛋白激酶和蛋白磷酸酶，参与信号转导（三）CaM依赖性蛋白激酶CaM依赖性蛋白激酶有许多种类。了解最多的是CaMKⅡ。可调节突触囊泡循环，神经递质释放；神经递质合成；基因转录；内质网/肌浆网Ca2+释放和摄取；微管装配；肌肉收缩舒张等。第三节原癌基因与信号转导一、原癌基因的概念和分类二、核内第三信使（一）c-fos和c-Jun（二）Ap-I活性的调节（三）IEP的诱导表达1、第二信使通路2、有效分裂通路3、干扰素反应通路