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CTD格式申报资料撰写要求（制剂）一、目录3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药3.2.P.2.1.2辅料3.2.P.2.2制剂3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2.2制剂相关特性3.2.P.2.3生产工艺的开发3.2.P.2.4包装材料/容器3.2.P.2.5相容性3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商3.2.P.3.2批处方3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5工艺验证和评价3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证23.2.P.5.4批检验报告3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1稳定性总结3.2.P.7.2上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.P.1剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成分用量过量加入作用执行标准盐酸吉西他滨227.7mg无主要活性成分公司内控质量标准甘露醇200mg无赋形剂中国药典2010年版二部醋酸钠12.5mg无pH调节剂中国药典2010年版二部注射用水5ml无溶剂中国药典2005年版二部药用碳2.5mg无有吸附作用中国药典2005年版二部30.2g规格注射用盐酸吉西他滨采用20ml中性硼硅注射剂瓶包装，1.0g规格注射用盐酸吉西他滨采用50ml中性硼硅注射剂瓶包装。（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3）说明产品所使用的包装材料及容器。3.2.P.2产品开发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。结构式：NNONH2OHOOHFF，HCl分子式：C9H11F2N3O4•HCl分子量：299.66溶解性：本品在水、0.1mol/LHCl、0.1mol/LNaOH中溶解；在95%乙醇中极微溶解；在无水乙醇、氯仿、丙酮、二氯甲烷中几乎不溶。原料药与辅料的相容性：本品采用的辅料种类和用料均与原研厂家一致，仅仅是原辅料的供应商不一致，原辅料的相容性研究同时也是对pH值确认的研究，具体结果详见3.2.P.2.2.1处方开发过程中pH值的确定结果，结论为各项检测指标质量稳定，既说明在pH2.5-4.04范围内质量稳定，也说明本品的原料药和辅料及包材是相容的。与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性：本品原料药无多晶型，在水和酸中溶解，故符合盐酸吉西他滨质量标准的原料药可用。3.2.P.2.1.2辅料说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。参考FDA网站上批准的礼来公司的健择○R说明书，处方组成内容为：VialsofGemzarcontaineither200mgor1gofgemcitabineHCl(expressedasfreebase)formulatedwithmannitol(200mgor1g,respectively)andsodiumacetate(12.5mgor62.5mg,respectively)asasterilelyophilizedpowder.Hydrochlorideacidand/orsodiumhydroxidemayhavebeenaddedforpHadjustments.【1】译成中文为：每瓶含200mg或1g的盐酸吉西他滨（以吉西他滨计），200mg或1g的甘露醇，12.5mg或62.5mg的醋酸钠。盐酸或氢氧化钠调节pH在2.7～3.3。对健择○R处方进行分析，辅料仅为甘露醇与醋酸钠，甘露醇用量为每瓶200mg或1g，醋酸钠用量为每瓶12.5mg或62.5mg。甘露醇作为冻干制剂最常用的赋形剂，而醋酸钠则为药剂学上常用的pH缓冲剂。辅料的安全性方面，甘露醇静脉注射不代谢，肾小管重吸收极微，80%在3h内尿中排泄。一般公认是安全的，LD5017.3g/kg（大鼠，经口），每日允许摄入量0-50mg/kg【2】。醋酸钠的安全性，本品LD504.4-5.6g/kg（小鼠，口服），一般公认为是安全的，每日允许摄入量未作限制性规定【3】。美国FDA非活性成分数据库中，对醋酸钠作为静注的使用限度为50.969%，而在本品中使用浓度为0.25%，故是安全的。甘露醇的使用限度是30%，而在本品中使用浓度为4%，故也是安全的【4】。根据以上分析，健择○R处方组成合理，用量安全。根据辅料在处方中作用分析，甘露醇为赋形剂，主要影响产品的外观成型；而醋酸钠为pH缓冲剂，使主药保持在最稳定的pH值范围内。因此我们将健择○R处方定为我们注射用盐酸吉西他滨的处方，主要对制备工艺进行筛选研究。3.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。（1）处方设计健择○R说明书中用法用量项下，配制方法：每瓶（含吉西他滨200mg）至少注入0.9%氯化钠注射液5ml（含吉西他滨浓度≤40mg/ml）【5】，参照健择○R样品，每瓶灌装体积为5ml（200mg）或25ml（1.0g），故将配制时注射水的用量定为每瓶加水至5ml（200mg）或25ml（1.0g）。根据以上资料，拟定预试处方如下：规格：0.2g（以吉西他滨计）盐酸吉西他滨227.7mg（0.2/263.16×299.66）甘露醇200mg醋酸钠12.5mg6注射用水至5ml盐酸或NaOH调节pH在2.7～3.3制成1瓶以外观性状、冻干成型性、pH值、澄清度作为初步评价指标，对处方工艺进行筛选。（2）溶配过程筛选盐酸吉西他滨为一水溶性药物，较易配成溶液。为了保证在冻干前溶配过程中主药稳定，对溶配过程中注射用水的温度及溶液放置时间进行考察，以含量、有关物质和pH值的变化情况作为评价指标，确定溶配工艺。操作过程：首先，称取主药，加约80%冷至室温的注射水搅拌溶解，再将甘露醇和醋酸钠加入处方中，搅拌溶解完全，定容至量。测定溶液pH值，将此溶液作为对照参考溶液，编号为1。其次，将上述溶液用安瓶分装并熔封，将其编号，分别置不同温度的水浴锅中保温不同时间，结果见表3-？.表3-？溶液在室温和80℃不同时间下的稳定性编号温度（℃）时间（h）含量（%）pH值1室温（25℃）097.652.93225498.362.93325697.402.924251297.482.925800.5----6801.596.132.92780394.812.91880495.032.90以上结果表明，主药溶液在室温条件下至少能稳定12h，在80℃下，主药含量明显下降，说明溶配主药时水温不能太高，按上述方法降低温度至50-60℃，考察主药在溶液状态下的稳定性，结果见表3-？。表3-？溶液在55℃下的稳定性7编号温度（℃）时间（h）含量（%）有关物质（%）pH值1室温098.780.06（图8-1）2.922551.598.010.09（图8-2）2.91355398.560.14（图8-3）2.91455698.700.21（图8-4）2.92以上结果表明，主药溶液在55℃条件下考察6小时，含量无明显变化，但有关物质明显增加，故配液时应在室温下配制。（3）活性炭用量的筛选在配制注射液过程中，一般都需要加入针用活性炭去除热原，活性炭的用量、吸附温度和吸附时间需要筛选，因主药在高温下质量不稳定，故采用常温下进行吸附。吸附时间以生产车间常用的15分钟以上，既要能达到除热原的目的，又要活性炭对主药不产生吸附，故以内毒素和吸附前后含量的变化情况来确定活性炭的用量。但因内毒素的检验方法在处方筛选时尚未确定，故先以含量的变化来确定活性炭用量，等内毒素检测方法确认后再验证是否能达到除热原的要求，结果见表3-？.表3-？活性炭用量对吸附前后含量的影响处方号项目处方1处方2处方3处方4活性炭用量（g/100ml）0.50.30.10.05吸附时间（分钟）15151515吸附前含量（%）98.7898.7897.6597.65吸附后含量（%）97.7297.7697.7897.74根据以上结果，活性炭用量在0.05%～0.5%(g/ml）均未对主药含量产生吸附,从实际生产操作的简易性和保证产品质量综合考虑，初步选择活性炭用量为0.1%。（4）处方工艺筛选8根据资料设计预试处方，批号为080101。预试处方如下：（规格：0.2g）制备过程1.溶配：称取处方量的甘露醇、醋酸钠和主药，加冷至室温的注射用水约100ml，搅拌使其溶解完全，量筒定容至量。2.除热原：加入溶液总量0.1%的针用活性炭，搅拌后静止15分钟以上。3.粗滤：0.45μm微孔滤膜除去大部分粗颗粒及活性碳。4.精滤：0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤。5.分装：按分装体积为5ml，装入20ml的西林瓶内。6.盖塞：将丁基橡胶塞塞入已装好药液的西林瓶瓶颈上部，送入冻干机。7.预冻：将板层温度设定为-40℃，待样品温度降到-35℃左右，保持4小时，再将冷凝器制冷，降至-70℃，启动真空泵，干燥箱真空度约为10～30Pa。8.第一次干燥：维持真空，板层温度设定为-10℃，升温时间设定为10小时，缓慢升温至-10℃后，保温16小时。9.第二次干燥：将板层温度设定为10℃，升温时间为10小时，保温6小时。10.第三次干燥：将板层温度设定为20℃，升温时间为5小时，升批号080101盐酸吉西他滨227.7mg甘露醇200mg醋酸钠12.5mg注射用水(ml)至5ml制成1瓶9温至20℃后，维持20小时。11.压塞：在干燥箱内，真空自动压塞。12.压轧铝盖：将已压塞的样品取出冻干箱，压轧铝盖。从试验结果看出，生产过程易操作控制，样品外观成型性好，pH值3.0，恰好在控制范围中间值，水分合格，但溶液的颜色与澄清度检测项出现不合格，针对出现的问题，分析可能的原因，设计如下试验方案：①只冻主药，看是否是因为主药本身的原因。②只冻辅料，看是否是因为辅料影响成品的澄清度检测。③主药加醋酸钠，看是否和其中的辅料会产生不溶性的物质。④主药加甘露醇，看是否和其中的辅料会产生不溶性的物质。⑤处方同080101，改变溶配工艺，考察溶配主药时的水温对成品的澄清度是否有影响。具体试验方案见表8-4。表3-？针对样品澄清度不合格的设计方案制备过程：080102～080105：按处方量称取原辅料，用冷至室温的注射水溶解并定容至量，加0.1%的针用活性炭，搅拌后静置15分钟以上，用0.45µm的滤膜粗滤后用0.22µm的滤膜精滤。测定中间品pH值，记录数据。中间品按5ml/瓶进行灌装并加半胶塞，并用记号笔在胶塞上编号以示区别。批号080102080103080104080105080106盐酸吉西他滨2.28g--2.282.282.28甘露醇--2g--22醋酸钠--0.125g0.125--0.125注射用水至50ml50ml50m