新型释药技术与原理

第十章新型释药技术与原理延缓与控制释药透皮吸收释药透黏膜释药定位与靶向释药脉冲式给药自调式给药自乳化释药第一节延缓与控制释药缓释制剂:用药后能在较长时间内持续释放药物，长效作用的制剂。一级速率。控释制剂：药物在预定时间内以可控速率释放，血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。零级或接近零级速率。特点普通给药系统相比，具有以下优点：①减少给药次数，对半衰期短或需频繁给药的药物，可改善了病人的顺应性；②血药浓度平稳，减少“峰谷”现象；③降低毒副作用，提高疗效；④较好的发挥药物治疗效果；⑤按要求定时、定位释药。局限性：①价格昂贵；②易产生体内药物蓄积；③降低了随机调节剂量的可行性；④受胃肠转运时间的限制，在体内吸收不完全，生物利用度低。分类按释药方式：一级释药制剂、零级释药制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释放系统；按直接供用的药剂形式：胶囊剂、片剂、丸剂、乳剂、注射剂等；按给药途径：口服缓控释给药系统、透皮缓控释给药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系统等；还可以按释药机理:骨架型缓控释制剂、膜控型缓控释制剂、渗透泵型缓控释制剂等。第二节透皮吸收释药一、概述1．含义与特点经皮治疗系统(transdermaltherapeuticsystem，TTS)或称经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem，TDDS)，是具有黏性的含药贴片，皮肤给药后，药物进入皮肤层或体循环。局部治疗、全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。我国传统的膏药是世界上最早出现的透皮吸收制剂，但现代的透皮吸收制剂在制作方法、基质和疗效等方面与传统的膏药已有很大的区别。优点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。TDDS的局限性①药物起效慢，一般给药后几小时才能起效；②多数药物不能达到有效治疗浓度；③一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TTS；④某些制剂的生产工艺和条件较复杂。2．分类组成及材料按处方组成及制备工艺：储库型、骨架型及混合型。贮库型指药物被控释膜包裹成贮库，控制药物释放；骨架型指药物分散于聚合物骨架中，由骨架控制药物释放。根据能量驱动，又分为被动释药和主动转运型。按基质的不同又分为贴剂与巴布剂，贴剂常用压敏基质，而巴布剂则采用水溶性高分子材料作载药基质。二、释药机制1.膜控型药物的透皮吸收膜介导经皮给药系统。膜材料：乙烯一醋酸乙烯共聚物(ethylenevinylacetate，EVA)，微孔聚乙烯。特点：药物溶液或混悬液为储库，包封在渗透膜中，胶黏剂均匀分布在控释膜和防黏层之间。2.骨架型药物的透皮吸收药物混合在黏性基质或胶黏剂(druginadhesive，DIA)形成的一类经皮给药系统。胶黏剂层既作为皮肤黏附剂，又可成为药物储库和释药限速层。3.能量驱使药物的透皮吸收通过化学能、热能、电能、声能等促进药物释放和透皮吸收(1)化学能：即药物的热力学活性，药物分子的自由能。超饱和态药物和透皮吸收促进剂↑药物的热力学活性，促进药物的被动扩散。(2)热能：加热，其能量形式可用来设计主动扩散的经皮给药系统。(3)电能：1)离子导入(iontophoresis)：利用电场将离子型药物经电极定位导入皮肤。2)电致孔法：采用瞬时高电压脉冲电场持续时间（10－4～10－3s)，细胞膜等脂质双层形成暂时可逆的亲水性孔道，增强渗透性。(4)声能：将超声用于促进药物透皮吸收的方法称为超声导入法(sonophorersis)，多采用频率在10kHz和15MHz以上的超声波。三、经皮给药系统的基础剂型和透皮促进剂1.经皮给药系统的基础剂型给药面积不应超过50cm2－贴剂，剂量小。凝胶、软膏剂、喷雾剂、乳剂和脂质体制剂面积扩大。(1)磷脂体：以脂质为基础设计的新剂型如卵磷脂囊、脂质体、微乳、固态脂质纳米粒、传递体等。(2)固态脂质纳米粒(solidlipidnanoparticle，SLN)：以脂肪油为基质，外包磷脂，粒径200nm的微球/微粒。靶部位，可将药物传输到皮肤的特定区域。2.透皮促进剂皮肤的基本生理结构皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)药物在皮肤内的转移透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。经皮吸收促进剂(penetrationenhancers)是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。常用经皮吸收促进剂：表面活性剂，二甲基亚砜(DMSO)，氮酮类化合物，醇类化合物，其他吸收促进剂四、经皮给药系统的制备要素基本要求：药物渗透性调节、皮肤黏性的建立和保持。(1)压敏胶：应根据每一类型的不同亚型选择合适的压敏胶。丙烯酸酯类压敏胶、聚异丁烯类树脂。(2)赋形剂：改善系统的性质。注意赋形剂与其他组分的相容性。(3)黏性、耐受性和渗透性的平衡：良好的疗效，提高病人的长期顺应性，必须保持黏性、耐受性和渗透性三因素的平衡。第三节透黏膜释药一、概述1．含义与特点药物通过与生物黏膜表面紧密接触而通过该处上皮细胞。给药系统经黏膜的药物传输称为透黏膜释药。作用部位：口腔、鼻腔、眼、消化道、阴道及直肠。即可局部作用，又可全身作用。特点：血药浓度平稳、作用时间长、应用方便，剂量小、生物利用度高及作用时间快许多药用聚合物具有黏膜黏附特性，如：纤维素衍生物(MC、HPC、CMC等)或聚丙烯酸类似物(卡波姆或聚卡波非)、多糖(polysaccharide)、透明质酸(hyaluronicacid)和壳聚糖(chitosan)。。。卡波姆(carbopol，CP)最常用的强黏附力生物黏附剂。白色细粉状、吸湿性。水中成低黏度酸性溶液，碱中和后为澄清的黏稠凝胶，其增黏效果稳定，比天然树脂纯度高而耐老化，黏性受T影响小，不受微生物影响。2．各类黏膜给药系统的释药特点(1)胃肠道黏膜给药系统：药物与适宜载体制成制剂通过胃肠道黏膜给药。对于胃肠道内吸收窗较窄的药物，采用延长释药体系在胃肠道滞留时间来改善药物吸收。(2)口腔黏膜给药系统：①舌下给药：舌下黏膜→体循环；②颊黏膜给药：颊黏膜→体循环；③局部给药：黏膜、牙组织、牙周袋起局部治疗作用。局部作用和全身作用。避免胃肠道、肝脏；血液供应好，利于吸收；易于给药，除去。强效药物通过颊内或舌下给药。亲脂性药物快吸收达缓释。亲水性大分子药物不易透过，生物利用度极低。(3)鼻腔黏膜给药系统：滴鼻剂、气雾剂、粉剂、凝胶剂，微粒、纳米粒、脂质体等。亲水性凝胶微球、乙基纤维素微球。(4)眼部黏膜给药系统：目的：药物有效在眼部滞留；眼黏膜吸收后，进入病变部位。特点：起效快、维持时间长。剂型：滴眼剂和眼膏剂。必须考虑刺激性及可视性等。(5)阴道及子宫给药系统：剂型主要有：传统的避孕用阴道环、阴道栓剂、阴道片剂、气雾剂、凝胶剂等。(6)结肠给药系统：胃肠道上端稳定性差或吸收利用差而结肠吸收良好的药物进行结肠给药。二、生物黏附机制生物黏附(bioadhesion)由三种机制产生。(1)机械嵌合：(2)相互作用：共价键，作用过于持久强烈，给药系统不适用。(3)综合作用：包括不同吸引力(如静电吸引力、范德瓦尔斯力、氢键和疏水键构成的综合作用)。第四节定位与靶向释药靶向制剂：载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药。分类：被动靶向(passivetargeting)、主动靶向(activetargeting)、转移靶向(diversionaltargeting)和物理靶向(physicaltargeting)靶向制剂适用于：①药剂学方面稳定性低或溶解度小；②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）；③药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。靶向制剂的三要素：成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。1.肝靶向将药物输送至肝脏的病变部位或细胞内传输机制：①载体传输②受体介导③清除介导④静电作用。2．肺靶向一定粒径大小的微囊或脂质体可实现肺靶向。3.结肠靶向优点是：①易被胃酸破坏或被胰酶代谢的药物，生物利用度↑。②蛋白多肽类药物，解决生理屏障问题。③夜间发作疾病，长效释药。④结肠疾病，更有效。⑤结肠直肠癌，提高局部药物浓度和疗效。⑥杀肠虫药和结肠诊断试剂，较小剂量和副作用。4．脑靶向理想的靶向药物条件：①趋脑性，②能有效透过血－脑屏障。血脑屏障和血脑脊液屏障的存在，使几乎所有大分子药物和98%小分子药物不能顺利进入大脑及中枢神经系统。利用抗体技术iang药物与能通过血脑屏障的肽或蛋白质偶联，利用血脑屏障上载体的转运，将药物运输之中枢神经系统。5．骨髓靶向骨髓－血屏障(MBB)是药物难以进入骨髓。实现骨髓靶向给药的主要障碍：MBB及肝脾的强大吞噬能力。50nm的微粒可进入骨髓，粒径越小越容易进入骨髓。胶体微粒的表面性质影响靶向性。6.淋巴靶向淋巴系统摄取，避免肝首过效应。药物向淋巴系统转运的机制：1)静脉注射：从血液向淋巴系统的转运2)肌内、皮下注射或器官内、肿瘤内组织间隙注射给药：从组织间隙向淋巴系统的转运3)口服或直肠给药：从消化道向淋巴系统的转运7.靶向给药乳剂乳剂为载体，药物定位于靶部位的微粒分散系统。特点：对淋巴的亲和性。8．热敏给药系统应用温度敏感脂质体载药结合病变部位升温来实现靶向给药。9．胞内靶向第l级－特定的器官组织，第2级指到－特定的细胞，第3级－特定的细胞器(如溶酶体、线粒体等)。胞内靶向给药系统：分子生物学角度，对药物和细胞的相互作用进行研究。脉冲释药的原理节律性是生命的基本特征之一，血压的高低、脉博的快慢、血糖的含量、各种激素的分泌、尿中各种成分的排泄、各种致病因子的感受性及药物的敏感性等，无不呈现出各自的节律变化。许多疾病如心绞痛、心肌梗死、关节炎等发病均有昼夜节律性，大多数药物的疗效、毒副反应及药代动力学过程也具有时间节律性，因而在临床用药时不应忽视。第五节脉冲(外调)式释药将时间因素引入治疗机制的新疗法，可以收到比一般治疗方法更为满意的效果，为治疗疾病及新药研究提供了一条新的思路。疾病发作的节律性及择时给药的重要性要求给药能适应疾病发作的节律性特点，提供相应的节律性有效血药浓度，也就是说药物的释放应充分考虑时间因素。应答式释药系统有开环和闭环两种体系：闭环－自身的信息反馈来控释，自调式；开环－外部的变化因素，脉冲给药系统(PDDS)。脉冲给药系统：靠外界启动装置，按生物节律需要，调整释药速率，实现脉冲给药。脉冲给药系统优点可以根据病人发病的节律性提前服药，使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差，从而预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐受性，提高病人治疗的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。这种系统特别适用于夜间或醒后立刻需要有一个血药浓度峰值的疾病，如失眠、哮喘、关节炎、局部性缺血性心脏病等(这类病人在入睡时处于生理低期，不需要药物释放，因此不宜用缓释制剂控释夜间发作，又由于夜间服药不便，需要在入睡前服用)，同时也适用于在肠道较下部位处释放和吸收的疾病(如结肠癌、溃疡性结肠炎