利尿剂在心衰治疗中的应用

利尿剂在心衰治疗中的应用利尿剂种类1．袢利尿剂：主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，包括呋噻米、布美他尼、依他尼酸、托拉塞米等。2．噻嗪类利尿剂：主要作用于远曲小管近端，包括氢氯噻嗪、环戊甲噻嗪、氯噻酮等。3．保钾利尿剂：主要作用于近曲小管和集合管，包括氨苯喋啶、阿米洛力等。4．渗透性利尿剂、：包括甘露醇、低分子右旋糖酐、山梨醇、尿素、高渗葡萄糖等5．碳酸酐酶抑制剂：包括乙酰唑胺（醋唑磺胺）、甲醋唑胺、双氯磺酰胺等。6.新型利尿剂托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗药，具有仅排水不利钠的的作用，伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著。使用利尿剂应看做是任一有效治疗心力衰竭措施的基石①与任何其他治疗心力衰竭药物相比,利尿剂能更快地缓解心力衰竭症状,使肺水肿和外周水肿在数小时或数天内消退;相反,洋地黄、ACEI或β受体阻滞剂可能需要数周或数月方显效。②利尿剂是惟一能够最充分控制心力衰竭液体潴留的药物。③合理使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一。（利尿剂用量不足造成液体潴留，会降低对ACEI的反应，增加使用β受体阻滞剂的风险。另一方面，不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，增加发生低血压、肾功能不全和电解质紊乱的风险。）利尿剂治疗的适应证所有心力衰竭患者,有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者,均应给予利尿剂。ＮＹＨＡ心功能Ⅰ级患者一般不需应用利尿剂。应用利尿剂后心力衰竭症状得到控制,临床状态稳定,亦不能将利尿剂作为单一治疗。对患者容量负荷的评估常用方法如图所示：患者下肢踝部水肿估计水储留大约2Kg，依次小腿浮肿大约4Kg；至膝关节浮肿大约6Kg；至大腿浮肿大约水储留8Kg，如腹部及肝脾肿大，再加2Kg。按此估计计算利尿剂应用每天的排水量。制剂的选择仅有轻度液体潴留而肾功能正常的心力衰竭患者,可选用噻嗪类,尤其适用于伴有高血压的心力衰竭患者。有明显液体潴留,特别当伴有肾功能受损时宜选用袢利尿剂。袢利尿剂的剂量与效应呈线性关系,故剂量不受限制。利尿剂不能作为单一治疗，一般应和ACEI及β-受体阻滞剂联合应用。利尿剂的起始和维持通常从小剂量开始,如呋噻米每日20ｍｇ;氢氯噻嗪每日25ｍｇ,并逐渐增加剂量直至尿量增加,体重每日减轻0.5～1.0ｋｇ。利尿剂应用的目的是控制心力衰竭的液体潴留,一旦病情控制(肺部啰音消失,水肿消退,体重稳定),即可以最小有效量长期维持,一般需无限期使用。在长期维持期间,仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。在利尿剂治疗的同时,应适当限制钠盐的摄入量。噻嗪类利尿剂只影响肾脏稀释功能，不影响浓缩功能利尿强度中等、持久，适于轻、中度充血性心力衰竭、老年人高血压（主张小剂量应用）属“低限”利尿药，超过通常剂量范围，并不增加利尿效果。如氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应，剂量-效应曲线已达平台期，再增量无效应增加在肾功不全肌酐Scr180umol/l或肾小球滤过率Ccr(GFR)30ml/min时利尿效差。严重肾脏不全时禁用对尿酸排泄具有双向性A.尿酸正常时，小剂量噻嗪类与尿酸竞争有机酸排泄通道，减少其排泄，升高尿酸，引起痛风样症状B.当肾小管中存在大量尿酸时，尿酸也可从近曲小管主动再吸收，大剂量噻嗪类可竞争性抑制尿酸再吸收，促进尿酸排泄袢利尿剂属于高效利尿药，进入血循环后与血浆白蛋白结合，随血流到肾小管周围通过小管上皮细胞转运到管腔，作用于髓袢升支粗段K+、Na+、Cl－的同向转运体系，抑制Cl－、Na+重吸收。呋噻米能与该体系可逆性结合，并与转运氯化钠竞争细胞膜上的氯化钠结合位点，使该体系的转运能力降低，使氯化钠重吸收减少20％－25％，从而破坏髓质高渗状态的形成和维持，尿的浓缩功能受干扰，促进K+、Na+、Cl－和水的大量排出。袢利尿剂口服后30分钟起效，1—2小时达高峰；静注后约5分钟开始起效，5—1小时达高峰。3种袢利尿剂的比较比较项目托拉塞米呋塞米布美他尼代谢途径80%经肝脏代谢，20%以原形经肾脏88%以原形肾脏代谢，12%经肝脏77%-85%经肾脏，15——23%经胆汁和粪便血浆蛋白结合率99%95%95%半衰期3.8h0.5-1h1-1.5h作用持续时间5-8h2h4h利尿强度+++++++++利尿抵抗极少较常见较少低钾血症极少常见常见糖、脂代谢的影响极少常见常见耳毒性-++++托拉塞米高效，利尿效果是呋塞米的2～4倍长效，半衰期比呋塞米长，既具有噻嗪类利尿剂作用时间长的特点，又具有高效利尿作用，既可用于治疗严重水肿类病症，又适合于原发性高血压的长期治疗口服生物利用度(80～90%)高于呋塞米(40～50%)。口服和非肠道给药疗效几乎相同对近曲小管的碳酸酐酶无抑制作用，排出碱性尿。极少出现“利尿抵抗”现象具有抗醛固酮(ALD)作用，减少排钾、增加排钠，排钾作用仅是呋塞米的1/3，极少出现低钾血症，对Mg2+、尿酸、糖和脂质类物质也无明显影响。对钙的新陈代谢并无显著影响托拉塞米不仅减轻机体内盐及水潴留，尚可抑制血栓素(TXA2)的收缩血管的作用主要经肝脏代谢，肾功能不全者安全性较速尿高。肾功能衰竭时血和尿中半衰期不变，而呋塞米则延长。呋塞米与托拉塞米在肾功能衰竭病人中肾清除率均降低，但托拉塞米总清除率无变化，故肾功能衰竭患者无蓄积布美他尼具有高效、速效、短效和低毒的特点，利尿作用为呋塞米20～40倍对水和电解质排泄的作用基本同呋塞米，排钾作用小于呋塞米肾功能衰竭时，本品的利尿作用的减弱程度远低于呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，从而具有扩张血管作用。扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加，扩张肺部容量静脉，降低肺毛细血管通透性，加上其利尿作用，使回心血量减少，左室收缩压峰值(LVPSP)降低，有助于急性左心衰竭的治疗可降低肺毛细血管通透性，为其治疗成人呼吸窘迫综合征提供了理论依据利尿剂的反应对利尿剂的治疗反应取决于药物浓度和进入尿液的时间过程。轻度心力衰竭患者即使小剂量利尿剂也反应良好,因为利尿剂从肠道吸收速度快,到达肾小管的速度也快。随着心力衰竭的进展,肠管水肿或小肠低灌注,药物吸收延迟,加之,由于肾血流和肾功能减低,药物转运受到损害。因而当心力衰竭进展恶化时,常需加大利尿剂剂量。最终,再大的剂量也无反应,即出现利尿剂抵抗。利尿剂抵抗定义：在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态，其在心衰患者中的发生率约为1/3。利尿剂抵抗在慢性严重心衰或长期应用利尿剂的患者中比较常见。利尿剂抵抗原因钠摄入量服用短效利尿剂（如呋塞米）时，只要其在管腔液中的浓度足以抑制Na-K-2Cl协同转运体，即可产生利尿钠作用。6小时后尿液中呋塞米的浓度降至阈值以下，在随后将出现代偿性钠潴留，这种现象称为利尿后钠潴留。如钠摄入高，利尿后钠潴留即可完全抵消利尿剂的作用，从而无法达到负钠平衡。对水钠摄入量控制依从性差是利尿剂抵抗的主要原因之一。利尿剂抵抗原因肾功能受损严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害。在肾功能衰竭时，由于肾血流量下降和小管输送利尿剂作用受损，襻利尿剂不得不相应增加剂量以达到管腔内充足的血药浓度。利尿剂抵抗原因酸中毒利尿剂抵抗原因其他药物近端小管将利尿剂分泌至管腔液是呋塞米产生利尿效果的重要步骤，与呋塞米有相同转运途径的有机离子（如丙磺舒、青霉素、尿液中的内源性有机酸等）对有机阴离子转运体的损害使其分泌不足，浓度不能达到治疗所需剂量，这时虽然襻利尿剂的生物学活性没有发生改变，但需增加剂量以达利尿目的。利尿剂抵抗原因低钠血症低钠血症通常伴有利尿作用下降。低钠血症可能是由于利尿剂的应用，尤其是噻嗪类，但更多的时候是由于严重心衰导致对渴感的刺激，并且非渗透性刺激血管加压素系统，使自由水的排出受损。当患者对控制水摄入依从性差时，这个问题尤为突出。心衰患者的低钠血症生存率低，并且是病情进展的标志。在规范的重症心力衰竭治疗，并给予上述预防措施的基础上，对发生了稀释性低钠血症的重症心衰患者，给予以下纠正措施1、轻度低钠血症（血钠浓度：130-134mmol/L）消化道补充，鼓励病人吃咸菜2、中、重度低钠血症（中度低钠血症：血钠浓度125-129mmol/L；重度低钠血症：血钠浓度125mmol/L）（1）消化道：鼓励病人吃咸菜（2）静脉补充高渗盐：3%NaCl每小时10ml持续静脉泵入，补充血钠浓度至正常值低限静脉泵人高渗盐的注意事项1.静脉泵入高渗盐的浓度较高，速度就应较慢2.心功能状态是静脉泵入高渗盐速度的主要考虑因素：左心衰患者不宜超过推荐的浓度和速度3.边泵入高渗盐边用静脉利尿剂，同时密切观察心功能状态4.泵入高渗盐纠正低钠血症，至血钠浓度恢复致正常值低限5.绝对不可静脉点滴高渗盐，避免急性左心衰6.所有稀释性低钠血症患者要控制液体入量利尿剂抵抗原因钠重吸收部位的重新分布长时间应用襻利尿剂后，远端肾曲小管上皮细胞会出现适应性变化和钠重吸收部位的转移。利尿剂抵抗原因低蛋白血症与大量白蛋白尿袢利尿剂在体内需要和白蛋白结合，只有结合的袢利尿剂才能发挥生物学作用，低白蛋白血症的时候，结合的利尿剂减少，这样利尿作用也会相应减弱。当尿中白蛋白含量很高的时候，达到作用靶点附近的利尿剂又重新被白蛋白结合，而不能对Na-K-2Cl协同转运体发生作用。利尿剂抵抗的处理1、纠正低蛋白血症，严格限水、适当限盐2、停用相关药物，比如NSAID、青霉素3、纠正酸碱平衡紊乱4、纠正低钠血症5、加大利尿剂剂量6、持续静脉输入利尿剂7、联合或交替用药：噻嗪类、醛固酮受体拮抗剂8、联合多巴胺或ACEI可增强袢利尿剂作用不良作用①电解质丢失:利尿剂可引起低钾、低镁血症而诱发心律失常。当肾素血管紧张素-醛固酮系统高度激活时易于发生低钾、低镁血症。并用ＡＣＥI,并给予保钾利尿剂特别是醛固酮受体拮抗剂螺内酯常能预防钾、镁的丢失。②神经内分泌激活:利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌,特别是肾素-血管紧张素系统(ＲＡＳ)。神经内分泌的短期激活会增加电解质丢失的发生率和严重程度;长期激活则会促进疾病的发展。因而,利尿剂应与ＡＣＥ抑制剂以及β受体阻滞剂联合应用。③低血压和氮质血症:过量应用利尿剂可降低血压和损害肾功能。心力衰竭患者如无液体潴留,低血压和氮质血症可能与容量减少有关。慎重利尿的心衰1.舒张功能障碍的心衰2.肺心病心衰一般以缓慢、小剂量、联合、交替为应用原则，避免过度利尿而脱水,痰液不易排除。以抗感染、解痉平喘、氧疗为主，仅在严重全身水肿或并发急性肺水肿时短期静脉应用强效快速利尿剂，一旦症状改善即应停药。3.大量心包积液静脉压升高利于代偿性提高左室排血量,过度利尿降低静脉压,不利于左室排血4.RVI引起的右心衰单纯右心衰无肺淤血者不但不应利尿,反而输液提高静脉压以助于提高左室排血量5.前向性心衰以心排血量减低为主的急性左心衰,如轻度主动脉瓣狭窄\重度二尖瓣狭窄6.肥厚型心肌病小剂量慎重利尿可有助于减轻肺淤血，应避免过度利尿，恶化左室流出道压力阶差7.急性心肌梗塞泵衰竭BP正常时，宜依次应用扩血管（同时可改善心肌灌注）、利尿、强心治疗