利尿剂和心力衰竭

利尿剂和心力衰竭武警后勤学院附属医院张梅内容•心力衰竭的治疗策略的变迁•利尿剂在心力衰竭治疗中的地位•利尿剂的用药原则•利尿剂用药的特殊情况及注意事项60年来CHF的变迁50年代初—60年代后期强心剂与利尿剂60年代后期—70年代末血管扩张剂---发现心衰伴NE、交感活性、RAS过度激活80年代后期—90年代ACEI、ß-阻滞剂90年代以后ARB醛固酮拮抗剂CHF药物治疗策略的改变生物学治疗心力衰竭的药物治疗肯定为标准治疗的药物利尿剂ACEⅠ／ARBβ-受体阻滞剂洋地黄制剂（重要辅助）利尿剂在心衰治疗中地位和作用•利尿剂的最佳应用是成功治疗心衰的基石，05年基石地位没有改变。•利尿剂是治疗心衰药物治疗中是唯一能控制体液潴留的药物。利尿剂在心衰治疗中地位和作用•利尿剂减轻症状(呼吸困难、水肿)最快，数小时--数天，为快速起效药物，而其他4类则需数周至数月才能有明显的效果。•但利尿剂不能单独用于治疗心衰，要联合其他治疗心衰的有效药物（β受体阻滞剂,ACEI和醛固酮受体拮抗剂、地高辛）•因为：它是改善症状的药物作用机制–增加尿钠排泄、减轻液体潴留–降低颈静脉压、肺淤血、腹水、外周水肿和体重–改善心功能、症状和运动耐量利尿剂的循证医学证据：•短期应用利尿剂可改善体液储留，改善症状•中期应用可改善心脏功能、症状、和运动耐力•远期：尚无临床试验，因此利尿剂对心衰的发病率和死亡率影响未知，目前为止，一般认为利尿剂只是症状改善药物循证医学的证据•ACC’04会议上有报道•AcuteDecompensatedHeartFailureNationalRegistry(ADHERE)研究，•入选105,000住院心衰病人，•分为Cr2mg/dl和Cr2mg/dl两组，•70％的肾功能正常心衰病人和72％肾功能不全接受利尿剂治疗。循证医学的证据分组死亡率利尿剂治疗没有利尿剂治疗Cr2mmol/L7.8％5.5%Cr2mmol/L3.3%2.7％因此，利尿剂可能对伴有肾功能不全的病人可能不利，但需要进一步的研究。利尿剂在心衰中的适应证•所有心衰患者，有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂，且应在出现水钠潴留的早期应用。•阶段B的患者，从无钠水潴留，不需应用利尿剂。尽早应用•利尿剂必需最早应用。•因利尿剂缓解症状最迅速,数小时或数天内即可发挥作用,而ACEI、β受体阻滞剂需数周或数月。•利尿剂应与ACEI和β受体阻滞剂联合应用（Ⅰ类，C级）•常用利尿剂的特性起效时间作用持续时间评价利尿剂FENa剂量口服IV口服IV口服峰(Max%)(mg/d)（hr）（Min）（hr）(hr)作用(hr)袢利尿剂：心衰利尿单用有效为一线药物呋塞米20-2540-4001562-31-3CrCI30作用降低系统性淤血，吸收布米他尼20-251-100.5562-31-3CrCI30仍然有效系统性淤血，吸收噻嗪类：在袢利尿剂无效时，作为前者的联合用药。双克5-825-2002126CrCI30，无效保钾利尿剂：不作为单一利尿剂治疗心衰，通常作为保钾和袢利尿剂合用螺内酯250－40048－7248－721－2D药物选择•襻利尿剂应作为首选•噻嗪类仅适用于轻度液体潴留、伴高血压和肾功能正常的心衰患者（Ⅰ类，B级）袢利尿剂是心衰的一线药物袢利尿剂：(1)呈剂量依赖性地增加排出15%-25%钠滤过排泄（噻嗪类为5－10％）（2）增加自由水的清除（噻嗪类倾向于减少自由水的清除）；（3）肌酐清除率CrCI30－40时，噻嗪类利尿剂无效，而速尿疗效降低，布美他尼（丁尿胺）仍然有效。袢利尿剂是心衰的一线药物•因此，髓袢利尿剂是优选应用于多数心力衰竭患者的利尿剂。•噻嗪类利尿剂可以优选应用于高血压性心力衰竭合并轻度液体潴留的患者，因为噻嗪类利尿剂可以加强抗高血压作用。•噻嗪类作为利尿剂在心衰领域的地位通常是作为在袢大剂量利尿剂无效的情况下联合使用的药物。利尿剂的选择轻度液体潴留而肾功能正常伴有高血压者明显液体潴留伴有肾功能受损噻嗪类（100mg达最大效应）襻利尿剂（剂量与效应呈线形关系）利尿剂的开始和维持治疗•门诊病人，应从小剂量开始，逐步加量直至尿量排出增加和体重下降，通常使体重每日下降0.5-1kg左右。•利尿治疗的目标是消除体液潴留的症状和体征（颈静脉怒张、肺部罗音和周围水肿消失）。体液潴留消除后，应当坚持使用利尿剂以预防容量过多的发生。利尿剂的应用•利尿剂的剂量应当根据病人的每天记录的尿量和体重加以调整，•如体重增加超过0.5kg/d，则可能要增加利尿剂的剂量，特别是在1－3天内体重增加2kg，则要问病人是否喝水过多？或尿量减少？而分别加以处理。利尿剂的使用剂量药物起始每日剂量最大每日剂量髓袢利尿剂布美他尼0.5～1.0mgqd或bid10mg呋塞米20～40mgqd或bid600mg托塞米10～20mgqd200mg噻嗪类利尿剂氯噻嗪250～500mgqd或bid1000mg氯噻酮12.5～25mg，qd100mg氢氯噻嗪25mg，qdorbid200mg吲哒帕胺2.5mg，1次5mg美托拉宗2.5mg，1次20mg分次给药VS连续静脉给药•有一组研究对严重心衰病人进行24h连续静脉给药或1天2次静脉推注给药，•结果，两组的利尿效果一致，神经激活程度无明显差别，两种方法是等效的•ScandJClinLabInvest.1997;57(4):361-7分次给药VS连续静脉给药•另有研究表明，在严重心衰病人中应用大剂量速尿比较（单次静推或20％总剂量静推后给予8小时连续静脉给药）的疗效和副作用，•结果连续给药组效果利尿效果比单次静推组好，•而且未发现有听力丧失的病人，而单次静推引起5例听力的丧失（5/20）•认为连续静脉给药比单次静推速尿的疗效好，副作用小。•JAmCollCardiol.1996；28(2):376-82分次给药VS连续静脉给药•PivacN等报道20例严重心衰病人比较两种方法的结果表明，•在难治性心衰病人中连续静脉给药比传统的间断静推速尿疗效好，尤其在高剂量，需较长疗程的病人中效果更好。•IntJClinPharmacolRes.1998;18(3):121-8.长期维持,监测体重•一旦病情控制（肺部啰音消失、水肿消退、体重稳定）,即以最小有效量长期维持。•在长期维持期间，仍应根据液体潴留情况随时调整剂量（Ⅰ类，B级）•每日体重的变化是最可靠的检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标（Ⅰ类，C级）。合理使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一用量不足–液体潴留，降低ACEⅠ反应；–增加使用β-受体阻滞剂的危险不恰当的大剂量–血容量不足–低血压–肾功能不全利尿剂不良作用电解质丢失神经内分泌激活低血压和氮质血症电解质丢失•利尿剂可引起低钾、低镁血症，而诱发心律紊乱，当RAAS高度激活时尤易发生•并用ACEI，或给予保钾利尿剂特别是醛固酮受体拮抗剂螺内酯常能预防钾盐、镁盐的丢失•RALES试验表明，小剂量螺内酯（25mg/d）与ACEI以及襻利尿剂合用是安全的出现低钠血症时•缺钠性低钠血症发生于大量利尿后，属容量减少性低钠血症，患者可有体位性低血压，尿少而比重高，治疗应予补充钠盐。•稀释性低钠血症又称难治性水肿，见于心衰进行性恶化者，此时钠、水有潴留，而水潴留多于钠潴留，故称高容量性低钠血症，患者尿少而比重低，治疗应严格限制入水量，并按利尿剂抵抗处理。常用利尿药对电解质排泄影响的比较药物尿电解质的排泄滤过Na+量％主要机制Na+K+Cl-HCO3-袢利尿剂++++++++0~23抑制Na+-K+-2Cl-转运系统噻嗪类++++++~8抑制NaCl重吸收螺内酯+-+0~2竞争Ald受体氨苯蝶啶+-+0~2阻Na通道乙酰唑胺+++0+++~4减少胞内H+形成神经内分泌的激活•利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌系统，特别是RAAS•长期激活会促进疾病的发展，除非患者同时接受神经内分泌抑制剂的治疗。•因而，利尿剂应与ACEI以及β受体阻滞剂联合应用出现低血压时•无液体潴留,且有氮质血症(利尿剂过量、血容量减少)----应减少利尿剂剂量•有持续液体潴留(心衰恶化:终末器官灌注不足)-----应继续利尿，并可短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺（Ⅰ类，C级）对利尿剂的反应•取决于药物浓度和进入尿液的时间•轻度心衰对小剂量利尿剂即可反应好，因其从肠道吸收快，到达肾小管的速度也快•随心衰加重(肠管水肿/小肠低灌注)，药物吸收延迟，且肾血流和肾功减低，药物转运受损---需加大利尿剂剂量•最终出现利尿剂抵抗利尿药的制动现象长期或反复应用利尿药后利尿效果下降应用速尿1天后即可出现速尿应用1月后利尿效果下降18%－－仅见于襻利尿剂利尿药制动现象的机制•流经速尿作用部位的NaCl减少，速尿抑制重吸收的作用下降•远端肾小管重吸收NaCl增多利尿剂抵抗定义：机体对最大药物（利尿剂）治疗无反应或反应不足的状态。对这种病人需要更积极的强化治疗，但是这种病人的死亡率高。常伴有心衰症状恶化各种原因造成的利尿剂作用下降*与利尿剂制动现象的区别制动现象与利尿剂本身有关抵抗现象由各种疾病状态所致利尿剂抵抗利尿剂抵抗的原因原因举例诊断错误静脉或淋巴性水肿水钠摄入过多利尿药达到肾小管太少未按医嘱服药剂量不够吸收减少心衰肾血流量降低心衰、肝腹水、老年人肾功能下降ARF、CRI、老年人蛋白尿肾病综合症利尿剂抵抗解决的对策1、避免应用非甾体醇抗炎药（NSAID），因此类药可通过影响前列腺素的合成而引起肾滤过率的下降（消炎痛和阿司匹林等）。2、静脉用利尿剂：心衰病人胃肠道淤血水肿，影响药物的吸收，导致疗效的降低，可以用静脉用药以增加疗效。利尿剂抵抗解决的对策3、联合利尿剂治疗(联合应用袢利尿剂＋噻嗪类利尿剂，如速尿＋Metolaone；（速尿＋双克，应注意电解质紊乱的发生）4、联合利尿剂和增加肾血流治疗：利尿和小剂量多巴胺或多巴酚丁胺（2或2－5ug/kg/min）利尿剂使用注意事项•限钠：3000mg/d的钠摄入•限水：必要时•称体重：每天，体重表•记尿量：•其他问题：•VitB1缺乏，尤其是呋塞米100mg/d更易发生，需要补充。•血肌酐高的病人要注意，利尿剂的合理使用，监测体重•每日测定体重以早期发现液体潴留•如在3天内体重突然增加2kg以上，应考虑患者已有钠、水潴留(可为隐性水肿),需加大利尿剂剂量限钠•心衰患者的潴钠能力明显增强，限钠摄入很重要•要避免成品食物，因这种食物含钠量较高•钠盐摄入:轻度心衰2～3g/d中-重度心衰患者应＜2g/d•慎用盐代用品(尤其肾功不全者)，因常富含钾盐，如与ACEI合用，可致高血钾症限水•严重低钠血症（血钠＜130mmol/L)者，液体摄入量应＜2L／d慢性心衰急性加重时•在发生急性加重症状之前，常有水钠潴留的发生•对于CHF患者应加强自我管理，监测体重变化•如3天内体重增加2kg以上，应及时加大利尿剂用量。多数患者会迅速改善•对于CHF急性加重时伴有液体潴留的患者及时调整利尿剂，必要时静脉给予襻利尿剂，同时注意监测血钾醛固酮受体拮抗剂•I类推荐的适应症：“中、重度心衰，Ⅲ、Ⅳ级患者；及AMI后并发心衰患者”•必须权衡其利弊，指出“在不能检测血钾和肾功能的情况下使用醛固酮受体拮抗剂风险大于益处”•心衰中应用此类药物的目的是“生物学治疗”，而不是作为利尿剂•其剂量不宜过大，如螺内酯起始剂量10mg/d，最大剂量20mg/d，有时也可隔日给与总结目前为止，没有大型临床试验的循证医学证据表明容量过多心衰病人的最佳治疗策略和方案。根据目前的一些资料，现在推荐按如下方案进行处理，没有效果则应采用血液透析。心力衰竭一般治疗改善生活方式–饮食宜低脂、低盐–每日称体重以早期发现液体潴留–动态运动（如步行）–避免作用力的等长运动心力衰竭患者治疗流程图确定慢性收缩性心力衰竭的诊断（左室心腔增大，LEVF≤40%）去除或缓解基本病因和诱因判断液体潴留情况有无利尿剂ACEⅠ/ARBβ-阻滞剂地高辛醛固酮拮抗剂(Ⅰ～Ⅳ）（Ⅱ～Ⅲ）