利尿剂临床应用及进展

利尿剂临床应用进展中南大学湘雅医院肾内科宁建平XIANGYAHOSPITAL利尿剂泛指一类通过增加尿液溶质及水分排出而减少细胞外液的药物，通过影响肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌等功能实现其利尿作用。XIANGYAHOSPITAL•利尿剂临床药理•机体对利尿剂的若干反应•利尿剂的临床应用•利尿剂应用原则及注意事项•水肿的中医治疗XIANGYAHOSPITAL目录利尿剂临床药理XIANGYAHOSPITALXIANGYAHOSPITAL常用利尿剂类型作用部位/机制强度起效时间持续时间代谢途径襻利尿剂呋塞米托拉塞米髄袢升支粗段：抑制Na+-K+-2Cl-同向转运+++++++口服：30-60min静注：5-10min静注：2-5min4-6h5-8h88%肾排12%肝排80%肝排20%肾排噻嗪类氢氯噻嗪吲达帕胺远曲小管：抑制Na+-Cl-同向转运++1h1-2h8-12h24h50-70%肾排60-80%肾排23%肝排保钾利尿药螺内酯氨本蝶啶阿米洛利集合管：醛固酮拮抗剂抑制Na+重吸收抑制Na+重吸收+24h2-4h口服：2h24-96h12-16h6-10h80%肝排10%肾排50%肾排40%粪排XIANGYAHOSPITAL机体对利尿剂的若干反应XIANGYAHOSPITALRAAS系统激活PG合成和释放↑AVP释放↑，ANP浓度↓交感神经兴奋性↑，儿茶酚胺↑XIANGYAHOSPITAL一、神经及体液改变正常人或肾病患者，口服首剂呋塞米可引起6小时利钠利尿，随后18小时又回到服药前水平。在摄钠较多情况下，每次服呋塞米24小时内血钠回复，并达到平衡，维持原来体重。XIANGYAHOSPITAL二、利尿剂刹车现象Diureticbraking利尿后，滤过液到达髓袢的NaCl减少利尿剂抑制髄袢重吸收NaCl的作用降低同时远端肾小管重吸收NaCl代偿性增加XIANGYAHOSPITAL利尿剂刹车机制使用充分剂量利尿剂（呋塞米80mg/d）后，仍未能产生明显利尿效应，或呈现药理作用的降低（利钠作用减弱）。XIANGYAHOSPITAL三、利尿剂抵抗Diureticresistance特点：常见于心肾综合征、肾病综合征常发生于长期单一种类用药过程中多有原因可寻1.原发病治疗不充分肾综：大量蛋白尿及低蛋白血症影响利尿剂药代动力学2.循环血容量不足1）肾血流量↓，GFR↓→尿液形成↓2）近曲小管重吸收钠↑→髓袢及远曲小管液中钠↓，利尿作用↓XIANGYAHOSPITAL利尿剂抵抗机制3.利尿剂引起神经体液因子改变交感神经活性、RAS↑→近曲小管重吸收Na+↑→髓袢及远曲小管液中钠↓，袢利尿剂作用减弱，加重利尿剂抵抗XIANGYAHOSPITAL药物依赖长期或反复使用某种药物，为获得精神上的快感或避免停药后产生的痛苦，而“被迫”持续或周期性强烈要求使用此药，但并无医疗需要。具有精神性依赖、躯体性依赖和药物耐受的特点。XIANGYAHOSPITAL四、利尿剂依赖Diureticdependence宁建平等。湖南医科大学学报，2003，28：258，277利尿剂依赖反复使用利尿剂后造成机体的一种适应状态，虽已无用药指征，却无法停药，停药后尿量减少。XIANGYAHOSPITAL黄某，女，50岁21年前因全身浮肿、蛋白尿服用中药和“双克”（75-100mg/d）症状缓解。而后“双克”渐增至1000mg/d。8年前双克失效，改速尿40-60mg/d，并逐渐加量至320mg/d。入院检查：BP120/82mmHg,颜面及双下肢轻度浮肿，余体查正常。血钾：2.5-3.5mmol/L；血尿酸566.5μmol/L；血浆渗透压228mOsm/L；尿渗透压370-444mOsm/L。尿常规、24h尿钠、钾、氯、肝肾功能、血糖、血脂正常。XIANGYAHOSPITAL利尿剂依赖（例1）宁建平等。湖南医科大学学报，2003，28：258，277占某，女，46岁，1年前无诱因出现双下肢凹陷性浮肿，尿量300-400ml/d，自服速尿40mg/d浮肿消失，后速尿逐渐增至300mg/d方有效。入院检查：BP126/80mmHg,余体查正常。尿比重1.020，pH5。尿细菌培养、肝肾功能、电解质、血糖、血脂正常。XIANGYAHOSPITAL利尿剂依赖（例2）宁建平等。湖南医科大学学报，2003，28：258，277国内外鲜见报道，据我们的临床经验，建议：1）明确是否为利尿剂依赖2）以其他利尿剂替代，逐渐减量至停用3）配合心理治疗XIANGYAHOSPITAL处理利尿剂依赖对策利尿剂临床应用XIANGYAHOSPITAL一线降压药（6大类）之一DHCT小剂量(12.5mg/d)可长期使用吲达帕胺同时有扩血管作用（钙拮抗）螺内酯拮抗醛固酮，另有抑制RAS等作用，有利靶器官（心、肾）保护XIANGYAHOSPITAL一、利尿剂在高血压中应用•利尿剂是双刃剑利钠利水→↓容量负荷，↓心脏前后负荷易导致水电解质紊乱等不良反应•既积极，又稳妥急则要积极，迅速控制病情缓则求稳妥，注意不良反应XIANGYAHOSPITAL二、利尿剂在心衰中应用•XIANGYAHOSPITAL脑钠肽（一）（Brainnatriureticpeptide，BNP）心衰时，心室肌张力↑，循环BNP↑，其↑程度与心衰程度正相关心衰诊断：BNP＜100pg/ml，NT-proBNP＜400pg/ml不支持心衰诊断BNP＞400pg/ml，NT-proBNP＞2000pg/ml支持心衰诊断BNP100-400pg/ml，NT-pro400-2000pg/ml其他原因所致？（ACS、肺栓塞、CRF）尚无明确共识呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠，减少肾小管上皮细胞氧耗量，减轻缺血导致的肾小管损伤。早期给于大剂量呋塞米，可促进部分缺血性ARF患者由少尿状态转为非少尿状态，降低对透析要求。1近年认为：襻利尿剂对ARF患者肾功能的恢复、是否接受透析治疗和降低死亡率等方面并无益处，反而增加耳毒性。2XIANGYAHOSPITAL三、利尿剂在ARF中应用VenkataramanR,etal,Chest2007;131:300-308ShankarSS,etal.AmJPhysiol2003;284:F11-21有主张：在维持充足有效血容量的基础上，可先给予初始剂量呋塞米（20-40mg），最大剂量可达600-1000mg/d。若用药24小时后仍无效，则应停药。持续静滴比间歇大剂量给药效果好，可降低耳毒性。XIANGYAHOSPITALV.KARAJAALA,etal.MinervaAnestesiol2009;75:251-257•减轻水、钠负荷•防治使用RAS阻断剂时的高钾血症•对有残余肾功能的CKD5期患者，可减轻透析脱水负担。XIANGYAHOSPITAL四、利尿剂在CRF中应用判断机体容量状态，个体化处理容量状态：低血容量（33％）正常血容量（42％）高血容量（25％）XIANGYAHOSPITAL五、利尿剂在肾综中应用多有严格限盐、限水、强利尿史体位性低血压、脉快、脉细等征象血浆白蛋白20g/L尿钠排泄分数（FENa）0.2％尿渗透压↑•Urer:SCr↑XIANGYAHOSPITAL低血容量特点计算公式：FENa=(UNa/PNa)/(UCr/PCr)X100鉴别肾前性少尿与急性肾小管坏死的敏感指标正常人FENa＞1％利尿剂可使FENa增加肾综患者FENa0.2％提示低血容量XIANGYAHOSPITAL尿钠排泄分数（FENa）XIANGYAHOSPITAL个体化治疗策略判定患者血容量状况血容量不足胶体液扩容＋利尿剂血容量正常/增加利尿剂应用白蛋白+呋噻米静滴，可提高利尿效果白蛋白输入后24-48h内即基本上由尿液排出体外，且可加重肾小球滤过即近曲小管蛋白重吸收负担，引起肾小球上皮细胞损伤，导致“蛋白超负荷肾病”（Proteinoverloadnephropathy）1，加重肾损伤严重肾综常存在一定程度的间质积液，输注血浆蛋白过快过多易引起肺毛细血管压上升，出现肺水肿XIANGYAHOSPITAL关于输注白蛋白争议WeeningJJ,etal.AmJPathol1987,129:64-73利尿剂应用原则及注意事项XIANGYAHOSPITAL1.限盐是基础减少利钠后的钠潴留及钠平衡(利钠刹车现象)减轻利尿剂抵抗轻、中度水肿2-3g/d重度难治性水肿更低或无盐饮食2.个体化用药，力避过快过猛从小剂量开始，观察利尿反应。缓慢利尿，避免过度利尿导致的低血容量、电解质紊乱及血栓XIANGYAHOSPITAL3.增加剂量可提高利尿强度袢利尿剂具量—效反应特性，疗效与剂量成正比，呈“S”形，如呋塞米40-400mg4.改进用药方法：1）延长药物作用时间持续静滴优于单次静注2）不同作用部位/机制药物联合使用3）间歇用药改善肾小管间质电解质分布促进肾脏恢复对利尿剂的反应XIANGYAHOSPITAL5.关注不良反应:血容量异常、电解质紊乱6.重度难治性水肿：血液净化超滤脱水，水肿减轻后有可能改善对利尿剂的反应XIANGYAHOSPITAL主要作用于远曲小管，属中效利尿剂一般水肿常规剂量25-50mg1-2次/d最大剂量100-200mg/d高血压小剂量：12.5-25mg/d除利尿排钠作用外，还有肾外降压机制：1）减少血管壁Na+，扩张血管2）增加胃肠道对Na+的排泄XIANGYAHOSPITAL氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide特殊应用----肾性尿崩症机制：“盐利尿”导致轻度失盐，细胞外液减少，近曲小管对水重吸收增加，使原尿减少。尿量可减少50%。XIANGYAHOSPITAL高鑫，见实用内科学（第13版）。2009，6；1184氢氯噻嗪主要作用于髓袢升支粗段，属高效能利尿剂兼有一定扩血管效应注射液为碱性液pH＞8.0，宜用盐水稀释，而不宜用糖水静注单次剂量不宜＞40-80mg，时间应＞2分钟，以避免耳毒性XIANGYAHOSPITAL呋塞米Furosemide剂量与用法XIANGYAHOSPITAL呋塞米水肿起始剂量20mg通常剂量＜120mg/d最大剂量＜400-600mg/d高血压危象急性左心衰起始剂量40mg酌情追加AFR起始剂量200mg静滴静滴＜4mg/min最大剂量＜1g/d药效学：1、主要作用于髓袢升支粗段及远曲小管，抑制Na+-K+-2Cl‾同向转运2、抑制远曲小管醛固酮与其受体结合（抗醛固酮作用）3、兼有扩血管效应抑制PG酶→PGE2、PGI2→竞争性拮抗TXA2、TXB2的缩血管作用→扩张血管：肾血管扩张→肾血流阻力↓→肾皮质血流↑→预防ARF肺血管扩张→心脏后负荷↓Cap通透性↓→减轻肺水肿XIANGYAHOSPITAL托拉塞米Torasemide药理特点：1.药效较呋噻米强2-4倍2.作用持续时间较呋噻米长3倍，通常用药1次/日3.其作用部位广泛（多靶点），较少出现利尿抵抗现象4.兼有抗醛固酮作用，排K+作用明显弱于其他袢利尿剂5.对尿酸、血糖、脂质代谢无明显影响，耳毒性较小XIANGYAHOSPITAL托拉塞米2.袢利尿剂药代动力学参数比较项目托拉塞米（泽通）呋塞米（速尿）布美他尼（丁脲胺）临床应用时间国外15年，国内4年45年35年血浆蛋白结合率97-99%91-98%90-95%清除半衰期t1/23.3-3.8h0.5-1.0h1.0-1.5h起效时间（iv）2-5min5-7min2-5min达峰时间（iv）15-20min30-45min5-10min作用持续时间5-8h1-2h2-4h代谢途径80%经肝代谢，20%经肾排泄12%经肝代谢，88%经肾排泄15-23%经肝代谢，77-85%经肾排泄充血性心衰t1/26.6h1.3-3.4h1.2-2.5h肝硬化t1/28.0h2.8h2.3h慢性肾衰t1/23.3-3.8h8.0-15h4.0-5.5hXIANGYAH