生物碱

1卫生部规划教材——天然药物化学药物化学教研室：田海英23一、概述十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine)现从天然界中分离得到约26900种现在每年以大于1500个新结构的速度不断递增，迄今已知的生物碱多达约130000个。4一、概述多具有生物活性：鸦片中的吗啡——镇痛作用麻黄中的麻黄碱——止喘作用长春花中的长春碱——抗癌活性黄连中的小檗碱——抗菌消炎作用山莨菪碱——抗中毒性休克作用生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：5一、概述植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾。NOOC2H5C2H5NH2普鲁卡因procaine(合成品)局麻药NCH3HCOOCH3OO古柯碱cocaine（可卡因）6（一）生物碱的含义负氧化态氮：包括胺（-3）、氮氧化物（-1）、酰胺（-3）；排除含硝基（+3）、亚硝基（+1）的化合物。环状结构：排除了小分子的胺类、非环的多胺和酰胺。（实际上有些非环的胺类或酰胺是属于生物碱范畴的，如麻黄碱）一、概述生物碱是含负氧化态氮原子、存在于生物体中的环状化合物。7天然产的一类含氮的有机化合物；多数具有碱性且能和酸结合生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；多数有较强的生理活性。一、概述（三）分布存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。（二）生物碱的性质8一、概述1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成盐：有机酸：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。3.酰胺类：以酰胺的形式存在于植物中；4.N-氧化物：约一百余种。亲水性很强5.氮杂缩醛类：6.其它：如亚胺、烯胺等（四）存在形式9一、概述（五）分类方法1.按植物来源分类；如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类；如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.按生源结合化学分类；如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。10本章内容11结构特点二、分类（一）苯丙胺类（有机胺类）氮原子不结合在环内的一类生物碱。CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine＊＊＊＊12麻黄碱的特点:二、分类（一）苯丙胺类（有机胺类）既可溶于水又可溶于有机溶剂，能与酸生成稳定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。13二、分类（一）苯丙胺类（有机胺类）MeOHMeOCOO(CH2)4NHNH2NHNHCOCH3OOMeMeOMeOOMe秋水仙碱colchicine治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用益母草碱leonurine对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用★14二、分类（二）吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。NHNH吡咯四氢吡咯重要的分简单的吡咯衍生物吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶）吲哚里西啶衍生物15二、分类（二）吡咯衍生物简单的吡咯衍生物NNOMeMeNNMeMeOOOCOMe红古豆碱cuscohygrine红古豆苦杏仁酸酯（无活性）（有活性）似阿托品药物的散瞳等作用16二、分类（二）吡咯衍生物NOONMeMeMeHOHOHOO野百合碱monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物17二、分类（三）哌啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。分：简单吡啶衍生物、喹诺里西丁NN吡啶喹诺里西啶18二、分类（三）哌啶衍生物NMeMeNOOMeCNMeNNHO猕猴桃碱蓖麻碱金雀花碱actinidinericininecytisine19二、分类（三）哌啶衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物NNOO吲哚里西啶indolizidine一叶萩碱securinine20二、分类（三）哌啶衍生物——喹诺里西啶NNONNOO苦参碱氧化苦参碱matrineoxymatrine21二、分类（四）托品烷（tropane）衍生物由吡咯环和哌啶骈合而成的杂环。分：颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）古柯生物碱（cocaalkaloids）NCH3HHNCH3HHNCH3HH莨菪烷22二、分类莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tuopicacid）缩合而生成的酯：NCH3HOHCHHOOCCH2OHCHCH2OHNCH3HOCO莨菪醇莨菪酸莨菪碱（阿托品）+缩合23二、分类颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）莨菪碱hyoscyamineCHCH2OHNCH3HOCOCHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH3HOCOOCH2OHNCH3HOCOOOH东莨菪碱scopolamine山莨菪碱anisodamine樟柳碱anisodine24二、分类古柯生物碱（cocaalkaloids）NCH3HOHCOOH爱康宁ecgonine古柯碱cocaineNCH3HCOOCH3OCO﹌﹌﹌﹌﹌﹌25二、分类（五）喹啉衍生物N12345678喹啉NNOOOOH喜树碱camptothecine治白血病和直肠癌内酯结构碱化开环成盐溶于水26二、分类（六）异喹啉衍生物分：1-苯甲基异喹啉型双苯甲基异喹啉型原小檗碱型阿朴啡型原阿朴啡型吗啡烷型原托品碱型N67123458异喹啉isoquinoline27二、分类（六）异喹啉衍生物1-苯甲基异喹啉型OONOOMeOOMeOMeMeH那可丁narcotine存在于鸦片中，具有镇咳作用与可待因相似，但无成瘾性，可替代可待因。N1-苯甲基异喹啉1-benzyl-isoquinoline28二、分类双苯甲基异喹啉型NMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO唐松草碱thalicarpine29二、分类原小檗碱型protoberberineNNOOOMeOMeOHMeONOMeOMe+OH-+OH-小檗碱（黄连素）Berberine药根碱jatrorrhizine30二、分类阿朴啡型NMeNHCH3OOHCH3O阿朴啡aporphine土藤碱tuduranine31二、分类原阿朴啡型NMeONHOMeOMeO原阿朴啡proaporphineStepharine（存在于千金藤中）32二、分类吗啡烷型N12345678910111213141516吗啡烷morphinaneOHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe吗啡碱morphine青藤碱sinomenine33二、分类原托品碱型NOOOOOCH3原托品碱protopine34二、分类（七）菲啶（phenanthridine）衍生物属异喹啉类衍生物，重要的类型有：苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类NN苯骈菲啶benzo-phenanthridine菲啶35二、分类（七）菲啶（phenanthridine）衍生物苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类NOOOOOHCH3NOOOHOH白屈菜碱chelidonine石蒜碱lycorine36二、分类（八）吖啶酮（acridone）衍生物N12345678910吖啶NOMeOOMe山油柑碱acronycine具有显著抗癌作用，抗瘤谱较广，现已有人工合成品。37二、分类（九）吲哚（yinduo）衍生物NH1234567吲哚NHNHCONHMeMeCH2OH麦角新碱ergonovineergometrine38二、分类（九）吲哚（yinduo）衍生物NNCH3CH3CH3COOCH3NHNHNCH3CH3毒扁豆碱physostigmine治疗青光眼玫瑰树碱ellipticine抗癌作用，低毒。39二、分类（十）咪唑（imidazole）衍生物NNONNOMe咪唑毛果芸香碱pilocarpine治疗青光眼40二、分类(十一)喹唑酮（quinazolidone）衍生物NNONNNHOOOH喹唑酮常山碱-dichroinefebrifugine抗疟作用41二、分类(十二)嘌呤（purine）衍生物NNNN123456789嘌呤NNNNNH2HOHOHHCOOH香菇嘌呤eritadenine具降脂作用42二、分类(十三)甾体生物碱类NHHOHHHHHHOHHOHH贝母碱peimineverticine43二、分类(十四)萜生物碱类NOMeOMeOCH3OHOHONCH3CH2OCH3OCH3OCCH3OOCH3COOH石斛碱dendrobine乌头碱aconitine44二、分类(十五)大环生物碱类ClNMeOOONMeOMeHMeNHOOMeOOMeHMeOHMeOMe美登碱maytansine高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分45二、分类(十六)其他类型生物碱NNMeMeMeMeOOHClOMeONOMeOMeMeONCH3CH3OCH3OOOHHNH四甲基吡嗪（川芎嗪）tetramethylpyrazine莲氏花烷hasubanane间千金藤碱metaphanine短防已碱acutumine46本章内容47三、理化性质（一）一般性质（一）一般性质1.形态——多为结晶固体，少为粉末；有熔点。少数常温下——液体（多不含氧，若含多成酯键）NNHNNMeNMeCOOCH3毒藜碱dl-anabasine烟碱nicotine槟榔碱arecoline48三、理化性质（一）一般性质2.颜色——多为无色或白色，少数有色。NOOOMeOMeNOOOMeOMeZnH2SO4+小檗碱四氢小檗碱（黄色）（无色）49三、理化性质（一）一般性质一叶萩碱成盐后则无色。NOO一叶萩碱（黄色）50三、理化性质（一）一般性质3.味觉——多具苦味。4.挥发性——多无挥发性，少数具挥发性。5.旋光性——多为左旋光性。有的产生变旋现象。如：烟碱中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性多数左旋体呈显著生理活性。此外，游离碱与其盐类有时旋光性也不一致。麻黄碱51三、理化性质（一）一般性质*酸、碱均为1%的稀酸、稀碱。6.溶解度(1)游离碱类别极性溶解性H2OCHCl3H+OH-非酚性较弱脂溶性—++－季铵碱强水溶性+—++氮氧化物半极性中等水溶+±++两性:Ar-OH较弱脂溶性—+++-COOH强水溶性+—++√√√52三、理化性质（一）一般性质6.溶解度(1)游离碱少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶于碱水中。如：NOHMeOMeOMeONMeMeOO去甲基粉防已碱由于空间位阻且能所以不溶于碱水Ar-OH形成分子内氢键53三、理化性质（一）一般性质6.溶解度(2)成盐多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。水溶性的往往较大。无机酸盐＞有机酸盐含氧酸盐＞卤代酸盐小分子有机酸盐＞大分子的有机酸盐。54三、理化性质（二）碱性（二）碱性1.碱性的来源N:N:H+H++生物碱生物碱盐2.碱性强弱的表示方法BHH3O+B++Ka[B][H3O][BH]++55三、理化性质（二）碱性2.碱性强弱的表示方法[BH][B]pKapHlg+——游离碱浓度成盐碱浓度pKa：＜22~77~12＞12极弱碱弱碱中强碱强碱pKa=14－pKb56三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素（1）杂化方式NNH吡啶胡椒啶pka=5.2(SP2)pka=11.2(SP3)SP3(－N)＞SP2（－N=C）＞SP（C≡N）57三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应诱导效应诱导-场效应共轭效应58三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素（a）诱导效应NH3MeNH2NHMeMeMeNMeMe仲胺叔胺伯胺胺pka9.310.610.79.74连接供电基团则使碱性增强。59三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素（a）诱导效应pKa:11.210.111.310.4NHNCH3NHNCH3ABab60三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素（a）诱导效应氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。NCH3HCOOCH3OCONCH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa=8.31pKa=9.8861NHCOCH3OOMeMeOMeOOMe秋水仙碱colchicine氮原