生物碱课件2011

第九章生物碱开场白一.天然产物化学天然药物化学渊源色香味疾病产生有机化学现代方法建立民族医药有机化学文明进步民族医药二.生药学中草药学中草药化学天然药物化学三.物化生药分析有机仪分物化学天然药绪论总论各论基础医学分子生物学生化天然药物化学结构绪论总论各论应用(大合唱)生物碱化学1806四.第一节概述•一.简史•二.定义•三.存在形式•四.植物界分布一.简史•16世纪中叶(埃贝斯-纸莎草手稿/Eber-Payrus):罂粟、天仙子曼陀罗•史前瑞士人、古希腊人:吗啡(痛疼、失眠、忧郁)•1803年那可丁(Derosne)•1806年吗啡碱(SertünerF.W.)→生物碱化学•1818年迈师纳(MeissnerW.)Alkaloid•1817-1827年派勒蒂埃(PelletierP.J.)/卡云图(CaventouJ.B.):吐根碱(emetine,1817)，马钱子碱(brucine,1817)，士的宁(strychnine,1819)，金鸡纳碱(cinchonine,1820)，奎宁、秋水仙碱、可尼因、蒂巴因(thebaine,1835)•同时代：胡椒碱、咖啡因、尼古丁、乌头碱、麦角胺•2.结构、合成可尼因:(1870/1886)士的宁:[1946(罗宾逊)/1956(伍德沃尔德)]------里程碑吗啡碱:[(几十年/1952(盖茨)]乌头碱:127年后(1959~1960)•3.研究内容200年：~150(1940's以前)分离纯化、化学法1970‘s后生物合成-调节代谢遗传学/酶学、积累、生物学意义1960‘s分水岭•4.数量1900(~100)1950(~1000)2001(26900)→1872骨架(15.6%)/21120(32.5%)植动霉菌海洋微生物植物•5.广布植物界罂粟、麻黄、金鸡纳、番木鐅、汉防已、茛菪、元胡、洋金花、秋水仙、长春花、三尖杉、乌头(附子)等;药物(46%/植物药)•6.巨人罗宾逊(RobisonR.)巴特尔斯布(BatlesbyA.R.)伍德沃尔德(WoodwardR.B.)巴顿(BartonD.H.R.)1).罗宾逊(R.Robison)托品酮的仿生合成生源学说马钱子碱结构(1946年)吗啡碱(立体化学)1917年,RobinsonR:丁二醛+甲胺+丙酮二羧酸托品酮托品酮13步1步(Mannich缩合)1903年,WilstatterR:环庚酮2).巴特尔斯布(A.R.Battesby)结构(吗啡碱/1958-1968,巴顿)苄基异喹啉/苯乙基异喹啉类(结构、化学与合成)生物合成石竹科(1961-1964,Widman)苄基异喹啉类、原小蘗碱、阿朴菲、樟科白屈菜属(Chelidonium)(1962-1981)秋水仙碱类(1960-1972)吲哚类(单萜番木鳖苷、裂环番木鳖苷)1965-1971吐根碱类3).巴顿(D.H.R.Barton)立体有机化学吗啡碱(生物合成:酚氧化偶联)芳香体系天然有机化合物(生物碱)仿生(生物)合成4).伍德沃尔德波谱学结构(番木鳖碱/1948)生源/有机化学理论合成/奎宁(Doering,1944)/士的宁(1954)/利血平(1956)•7.天然有机化学方法、技术、反应二.定义天然产含氮有机物(限制多，不用)碱性例外(秋水仙碱、N-氧化物等)杂环体系人为，例外多(麻黄碱等)复杂分子随意性药理活性强加(筛选、剂量)植物界分布未包括动物、霉菌、微生物、海洋生物现代定义(S.W.Pelletier,UGA,USA)现代定义含负氧化态氮原子的天然有机体环状化合物排除-3(胺，酰胺)动、植非环物-1(N-氧物)霉菌生物胺NO2(+3)细菌氨基酸(糖)NO2(+1)微生物肽(除肽类生物碱)海洋蛋白核酸核苷酸卟啉Vitamins马兜玲酸IICOOHNO2OCH3三.存在形式依N原子1)游离碱(很少)2)盐类(绝大多数)3)酰胺(很少)NCO5)氮杂缩醛NCO4)N－氧化物NO6)其它(罕见)、CN、NCN、NORC=CN(120)(很少)亚胺烯胺腈CN、存在形式(举例I)OCH3OCH3ONHCOCH3CH3OOCH3NNOHOOOHOONOOCH3OHCH3OOHCH3秋水仙碱[酰胺]喜树碱野百合碱氮氧化物NN+Propyline[烯胺][氮氧化合物]存在形式(举例II)1NOHOOHN阿替生NOOONCNHHHHONSOOGluHHNONMeONHMeOCH3HMeN-cyano-seco-pseudostrychnineGeneserineXylostostidine[氮杂缩醛][其它：亚胺][其它：]NCN[氮杂缩醛/]NCN[酰胺/氮硫杂缩醛/苷]四.植物界分布规律特征分布植物界特殊类型、成分主要类型生物碱分布规律低等/简单藻类(水生)低等植物异养(腐生、寄生)菌类(麦角菌)蕨类高等植物高等/复杂双子叶①裸子植物(特殊)②被子植物单子叶(百合科、百部科、石蒜科等)③古生花被(毛茛科、木兰科等)④后生花被(龙胆、夹竹桃科、马钱子科、莤草科、茄科、紫草科、菊科等)4中心地衣、苔藓(种子植物门)被子植物门祼子植物门紫杉科：(+)松柏科：少银杏科：(-)苏铁科：少麻黄科：(+)单子叶双子叶植物蕨类(简单，如烟碱)小叶真蕨(木贼、卷柏、石松、伸筋草等)苔藓类(简单、罕见)绿藻(-)水生(-)(睡莲科：+)藻类(-)真菌(麦角菌)植物界图1.生物碱在植物界的一般分布分布特征1).特殊类型窄→类群(科、目、属特征)茛菪烷(茄科)二萜生物碱(毛茛科乌头属Aconitum、翠雀属Delphinium)吲哚类(夹竹桃科、马钱科)双稠吡咯烷(菊科千里光族、紫草科)2).含大量挥发油植物类群少或无具体分布主要类型生物碱(见第三节)第二节生物合成的基本原理一.前言1).1950-1950’S假设→中期同位素标记(饲喂实验、组织培养)(多)2).上万种，有限前体物(9种氨基酸：鸟脯赖，苯丙酪、色邻苯、组与烟等)3).化学/酶●C-N键、C-C键和C-O键形成与裂解●重排●取代基(引入、增减、消除、转换)4).“构件”：C6H2N、吲哚•C2N、C4N、C5N图1-1与生物碱生物合成有关的“构件”NH2CO2HNNNH2HL-Ph(苯丙氨酸)C6C2NL-Trp(色氨酸)indole.C2NNH2CO2HHOL-Trp(酪氨酸)H2NNH2CO2HL-Orn(鸟氨酸)NC4NNNH2CO2HH2NL-LysNC5NN(赖氨酸)NNH2CO2HH表1-1生物碱生物合成中C-N键形成的前体物生物碱类型N源C=O源石蒜科生物碱酪氨酸/苯丙氨酸源于酪氨酸/苯丙氨酸的苯乙醛衍生物苄基异喹啉类酪氨酸/苯丙氨酸同上吐根碱类酪氨酸番木鳖苷单萜吲哚碱类色氨酸同上甜菜因类酪氨酸或脯氨酸酪氨酸(甜菜因酸,betalamicacid)托品烷类鸟氨酸鸟氨酸(同一分子)吡咯里西丁类鸟氨酸鸟氨酸喹诺里西丁类赖氨酸赖氨酸5).前体物关键中间体骨架类型功能化生物碱交叉点接力物环合多种多样复杂化多样化“构件”一级、次级C-C/C-N裂解重排－再环合(环系取代)消除(CH3/CO2H)OH、OMe、CH3、酰胺化6).酶促反应转氨酶、脱氢酶、脱羧酶、氧化/还原酶、异构酶、羟化酶、转甲基酶等7).生物合成●同源(亲缘)形成、转化、关系●结构●仿生合成(生源型合成)、结构改造二.原理一级：内酰胺形成、希夫碱形成、曼尼希●环合反应氨甲基化、氨基加成(C-N键形成)次级：酚氧化偶联、亚胺盐次级环合N-杂环●C-N键裂解:内酰胺开环、Hofmann/vonBraun降解●氨基化●次级修饰I.环合反应主要介绍•1.希夫碱(Schiff’sBase)形成•2.曼尼希氨甲基化(Mannich反应)•3.酚氧化偶联(OxidativeCouplingofPhenols)1.希夫碱(Schiff’sBase)形成C羰胺-++NHRCR'HOH..H2ONRCR'HHCR'HONHRH..NHRCR'HHO+NCH36NH2CO2HOHNCO2HNCH3OMeCO2HOHNMeH234加成协同+乙酰非协同乙酸N-甲基吡咯亚胺盐(希夫碱)协同范围：吡咯、吡咯里西丁、哌啶、喹诺里西丁2.曼尼希氨甲基化(Mannich反应)化学上：CHO+NHNCHC+H2OC+H+(醛)(胺)(负碳离子)生物体：RCHNH2COOHRCH2NH2CO2-氨基酸H2OR=CHR'R'CHNH2COOHCO2转氨R'CHOCHH+RNH=CHR'希夫碱形成(希夫碱)(芳香碳)+RNHCHR'CH(生物碱)7NCH3NCH3OH哈满尼NHCH3COOHNH+功能化H2NCOOHNH色氨酸CH3COOHOHOHOHOHOHONH212酪氨酸H2OHOHOOHONHHHOHOHOHONH4HOHOHOHONH+图1-2由曼尼希反应生物合成的生物碱示例苄基四氢异喹啉类、单萜吲哚类生物碱酪氨酸HOHONH21OHCHOCH3O2COGlu2OHCH3O2COGluAcNHOHOH3色氨酸NNH2HOHCHOCH3O2COGlu4Mannich反应HOHCH3O2COGluNHNR363(S)-strictoside73(R)-strictoside5+3．酚氧化偶联(oxidativecouplingofphenols)酚自由基形成→自由基偶联→再芳香化(1)酚自由基形成OOH.Fe3+Fe2+ABCDEOHOH.OH..中介酚盐自由基..(2)自由基偶联形成C-C、C-O、C-N键配对反应分子间分子内O-P(主)P-PO-O(少)1)邻―对偶联MeOHOMeONMeOHHMeOMeONMeOOHHMeOHOMeONMeO..2)再芳香化101112(吗啡碱类)(S-网状番荔枝碱)[吗啡碱类]1)邻-邻偶联MeOHOMeOHONMeMeOMeONMeOOHH13..14(紫茎块茎碱)2)再芳香化[阿朴菲类]1)邻－碳偶联MeOHOMeONMeOHNMeOOMeOHHOH15NMeOOMeHOOHCH2.+10(S-网状番荔枝碱)(O)16(S-斯可任)[苄基四氢异喹啉类]2)再芳香化[原小蘗碱类](3)再芳香化①烯醇化(偶联位置有氢)②C-C键迁移(偶联位置有C-C键)③C-C键裂解(偶联位置无氢)•烯醇化-再芳香化(见前)•C-C键迁移-再芳香化NMeMeOOMeOOHA17OHMeOHMeOHONMeA环再芳香化保尔定[阿朴菲类]二烯酮(醇)重排过程芳香化迁移HdcbaR11)H+++R1R2HOHRR2OH2)1R2RO1RR2OH1芳香化迁移H2)H2Oefgh1)R11)H+++2)RR2HOH1RR2HOH21RR2H1RR21苄基四氢异喹啉类•C-C键裂解－再芳香化18NOHOMeOMeONOHOMeOMeOH...1920C-N键形成C-C键裂解[刺桐定型]CBANHOMeOMeOOHII.C－N键的裂解•1.内酰胺开环•2.Hofmann降解和vonBraun降解(生物体等价)28MeOOOOONNOOOOMeHHNMeOOOOOOMeNOOOOH272625a.Hofmann裂解b.Hofmann裂解c.vonBraun裂解bacIII.氨基化氨基化反应过程主要有三种方式：1.氧化-还原2.取代3.加成1.氧化-还原HOOH[O]NADP-H[NH3]HNH[H](NADP-H)H2NH(辅酶Ⅰ)2.取代HOHHOP（磷酰化）POH磷酸酯[NH3]-OPHNH23.加成[NH3]X-NH2X单萜OOOglcOONONH3CHCl3OPHOP-OPOHNCH3HHHydroxyskytanthineⅠOPHNH2aminationepoxidationON-methylation倍半萜CHOH3CHNH3[O][O][O]HMeNOOHH3C石斛碱二萜OHOHNO维特钦反考烷甾体生物碱RH2021222324252225[H]H27ONEFHH22H1)[O]2)HOP3)[NH3]2225H2627ONH2NF252