生物碱

第十章生物碱（alkaloids）本章基本内容一、概述二、生物碱的结构与分类三、生物碱的理化性质四、生物碱的提取与分离五、生物碱的检识六、生物碱的结构研究七、实例o17世纪初，《白猿经》中记述了从乌头中提炼出砂糖样毒物作箭毒用－－乌头碱。第一节概述o1806年，德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡(morphine)。o1810年，西班牙医生Gomes从金鸡纳树皮中分得结晶，为奎宁和辛可宁的混合物。o1819年，W.Weissner把植物中的碱性化合物统称为生物碱。o现从自然界中分离得到约10000种。o《全国医药产品大全》中收载的药物及其制剂达六十余种。o植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：鸦片中的吗啡——镇痛作用麻黄中的麻黄碱——止喘作用长春花中的长春碱——抗癌活性黄连中的小檗碱——抗菌消炎作用山莨菪碱——抗中毒性休克作用o生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索古柯碱NCH3HCOOCH3OO古柯碱（可卡因）NOOC2H5C2H5NH2普鲁卡因（合成品）(procaine)局麻药局麻药普鲁卡因吗啡镇痛药杜冷丁来源于生物界的一类含氮的有机化合物（不包括氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸和含氮维生素等）多数具有碱性且能和酸结合生成盐大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内多数有较强的生理活性一、生物碱的定义二、分布主要分布于植物界，迄今为止在动物中发现的生物碱极少集中分布在系统发育较高级的植物类群(双子叶植物)1、裸子植物：红豆杉属，麻黄属等2、单子叶植物：百合科、石蒜科等3、双子叶植物：毛茛科，小檗科、防己科、罂粟科、茄科、豆科等在系统发育较低的类群中（地衣、苔藓、蕨类、藻类等），较少或无。极少与萜类和挥发油共存于同一植物中。越特殊的生物碱，其分布的类群就越窄，如二萜生物碱主要分布于毛茛科的乌头属和翠雀属。三、生物碱的含量：金鸡纳树皮含奎宁碱——1.5%长春花含长春花新碱——百万分之一美登木含美登素——千万分之二一般情况下，含量在0.1~1%的植物则可进行开发利用。若含量低但其活性很强，则可通过合成和半合成等方式进行开发抗肿瘤活性，主要用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。0.001~0.076%1.游离：碱性极弱，如酰胺类生物碱。2.盐：有机酸：柠檬酸、酒石酸、琥珀酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。3.苷类：生物碱苷。4.N-氧化物：在植物体中已发现的N－氧化物约一百余种。四、存在形式五、生物碱的生物合成简介前体物：氨基酸：鸟氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸和烟酸等。——真生物碱甲戊二羟酸、乙酸酯——伪生物碱生物合成主要的化学反应C-N键的裂解环合反应一级环合：先形成N－杂环的反应，包括内酰胺形成、希夫碱形成、曼尼希氨甲基化反应和氨基的加成反应。次级环合：具备N－杂环生物碱的再环合，最重要的反应是酚氧化偶联反应。一级环合反应1、希夫碱形成含氨基和羰基的化合物易加成－脱水形成希夫碱。RNHHCR'HOCR'HNR-H2O+希夫碱包括吡咯、莨菪碱、蒎啶、喹诺里西啶等生物碱2、曼尼希氨甲基化反应醛、胺和负碳离子（含活泼氢，如芳香碳）发生缩合反应，活泼氢被氨甲基取代，得到曼尼希碱。CHONHCNCHCH2O+++曼尼希碱包括苄基异喹啉和吲哚生物碱（3）酚的氧化偶联反应为次级环化反应。反应过程为含酚羟基化合物在植物体内经酶作用形成自由基，两个自由基经偶联，形成新键，即为酚的氧化偶联反应。第二节生物碱的结构与分类分类方法：1.按植物来源分类如：长春花生物碱、黄莲生物碱等；2.按化学结构分类如：异喹啉生物碱、吡啶类生物碱等3.按生源途径结合化学结构类型分类如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。一、鸟氨酸系生物碱吡咯烷类莨菪烷类吡咯里西啶类吡咯烷类生物碱红古豆碱：存在于颠茄、莨菪、曼陀罗、山莨菪等茄科植物中。本身无药用价值，但将其制成红古豆苦杏仁酸酯，有类似阿托品类药物的散瞳、抑制腺体分泌、舒张平滑肌、降压等作用。红古豆碱红古豆苦杏仁酸酯莨菪类生物碱由莨菪烷系的C3－羟基和有机酸缩合成酯。该类生物碱可分为二个类型：1、颠茄生物碱2、古柯生物碱NCH3HH莨菪烷立体结构31、颠茄生物碱又称茄科生物碱，是由茄科植物颠茄、莨菪等中分离得到的一类生物碱。如：莨菪碱和阿托品，有解痉镇痛作用。CHCH2OHNCH3HOCONCH3HOHCHHOOCCH2OH莨菪碱（阿托品）莨菪醇莨菪酸缩合+莨菪碱呈左旋光性，而阿托品是其消旋体，即没有旋光性。常用作防晕药和镇静药物。2、古柯生物碱通常指爱康宁（ecgonine）的衍生物。如：古柯碱（cocaine）又称可卡因，系苯甲酰爱康宁的甲酯，是一种局部麻醉药，常用于表面麻醉。NCH3HOHCOOHNCH3HCOOCH3OC311O爱康宁古柯碱吡咯里西啶类生物碱二、赖氨酸系生物碱蒎啶类喹诺里西啶类吲哚里西啶类蒎啶类生物碱NCH3COOHNHNOOONCH3COOCH3蒎啶胡椒碱槟榔碱槟榔次碱喹诺里西啶类NH2NH2NNNONNOH戊二胺喹诺里西啶金雀儿碱苦参碱吲哚里西啶类三、苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱苯丙胺类异喹啉类苄基苯乙胺类苯丙胺类氮原子不结合在环内的一类生物碱。CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)NH2盐酸麻黄碱：主要供内服以治疗气喘等。苯丙胺异喹啉类o小檗碱类和原小檗碱类o苄基异喹啉类o双苄基异喹啉类o吗啡烷类小檗碱类和原小檗碱类由两个异喹啉环稠合而成。N异喹啉苄基异喹啉类异喹啉母核1位连有苄基N苄基异喹啉双苄基异喹啉类两个苄基异喹啉通过1－3个醚键相连接，连接方式较多，故类型也较多。吗啡烷类NOHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe吗啡烷吗啡碱青藤碱12345678910111213141516苄基苯乙胺类该化合物有催吐、祛痰作用，其氧化产物氧化石蒜碱有明显的抗癌作用，对胃癌、肝癌、头面部恶性肿瘤有效。NOOOHOHNOOO+[SO2]石蒜碱氧化石蒜碱四、色氨酸系生物碱简单吲哚类色胺吲哚类半萜吲哚类单萜吲哚类NH1234567吲哚简单吲哚类NOglcH靛青苷色胺吲哚类NNH2HNNNOCH3H色胺吴茱萸碱半萜吲哚类由色胺构成的吲哚衍生物上连有一个异戊二烯单位主要分布于麦角菌类中。单萜吲哚类吲哚母核上连有C9或C10的结构单元。来自于我国南方特产植物珙桐科喜树，其木部、根皮和种子中都含有生物碱（万分之三），并以喜树碱为主要成分。具有抗癌活性，对白血病和直肠癌有一定临床疗效，但毒性很大，其安全范围较小。奎宁来源于茜草科金鸡纳属植物中，是继吗啡后研究的最早的生物碱之一，1810年即分得粗品。是治疗疟疾的有效成分。NNHOCH3O五、邻氨基苯甲酸系生物碱喹啉类吖啶酮喹啉类生物碱NNOCH3O喹啉白鲜碱吖啶酮类生物碱具有显著抗癌作用，抗瘤谱较广，现已有人工合成品。六、组氨酸系生物碱NN咪唑ONNOH5C2Me毛果芸香碱临床上主要用于青光眼的治疗七、萜类生物碱单萜生物碱：主要为环烯醚萜衍生的生物碱，如龙胆碱。倍半萜生物碱：主要分布于兰科石斛属，如石斛碱。二萜生物碱：毛茛科乌头属，翠雀属和飞燕草属。如乌头碱，紫杉烷类。八、甾体生物碱本类被认为是天然甾体的含氮的简单衍生物，N原子均不在甾体母核内，又与萜类生物碱统称为伪生物碱。NHCH3OHHNHCH3NOHOHHH九、大环生物碱ClNMeOOONMeOMeHMeNHOOMeOOMeHMeOHMeOMe美登碱卫矛科美登木属植物美登木中含有一种生物碱称为美登碱。该成分是一种高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分。第三节理化性质一、物理性质1.形态——多为结晶固体，少为粉末，个别为液体（多不含氧，若含,多成酯键），如下：NNHNNMeNMeCOOCH3毒藜碱菸碱槟榔碱2.颜色——多为无色或白色，少数有颜色。3.味觉——多具苦味，少数呈辛辣味4.挥发性、升华性——少数液体生物碱及个别小分子固体生物碱如麻黄碱、烟碱可以随水蒸汽蒸馏有的可升华：如咖啡因5.旋光性——多为左旋光性。有的产生变旋现象。如：菸碱中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性麻黄碱水－－右旋氯仿－－左旋一般，多数左旋体呈显著生理活性，而右旋体则无或很弱，如：乌头左旋——去甲乌头碱具有强心作用右旋——去甲乌头碱无强心作用莨菪碱左旋右旋100倍扩瞳作用但也有少数生物碱与此相反，如：古柯碱局麻作用右旋左旋6.溶解性游离生物碱（1）亲脂性生物碱大多数叔胺碱和仲胺碱，能溶于有机溶剂，特别易溶于氯仿，溶于酸水，不溶或难溶于水和碱水。（2）亲水性生物碱季铵碱和某些含氮－氧化合物的生物碱。可溶于水，甲醇、乙醇，难溶于有机溶剂。（3）具特殊官能团的生物碱具酚羟基或羧基的生物碱称为两性生物碱。既可溶于酸水，又可溶于碱水，但在PH8－9溶解性最差，易沉淀。具内酯或内酰胺结构的生物碱，在碱水溶液中开环形成羧酸盐溶于水中，加酸又复原生物碱盐1、多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂；2、无机酸盐水溶性大于有机酸盐；3、无机酸盐中含氧酸盐（如硫酸盐，磷酸盐）的水溶性大于卤代酸盐；4、小分子有机酸盐大于大分子有机酸盐。5、碱性很弱的生物碱只能与强酸结合成盐，而且这种盐往往不稳定，还可能表现出似游离生物碱的性质。二、化学性质（一）碱性1、碱性的来源N:N:H+H++生物碱生物碱盐2.碱性强弱的表示方法：生物碱的碱性强度一般用pKa表示。Ka是指碱的共轭酸（即生物碱的盐）的解离度。BHH3O+B++Ka[B][H3O][BH]++[BH][B]pKapHlg+——游离碱浓度成盐碱浓度pKa的值越大，其碱性就越强。而pKb的值越大，则酸性就越强。pKa=-lgKa；pKb=-lgKb；pKa+pKb=14一般认为：pKa:22~77~1111极弱碱弱碱中强碱强碱3.影响碱性强弱的因素⑴杂化方式：生物碱分子中氮原子孤电子对处于杂化轨道中，其碱性强弱随杂化度升高而增强。碱性由强到弱的顺序：N-NCCNSP3()SP2()SP()pKa10~5~60~1CNNNH比较下列化合物的碱性大小氰基吡啶四氢异喹啉季铵碱SP，中性SP2，PKa5.17SP3,PKa9.5Pka11.5N+OH-（2）诱导效应供电基团－－碱性增强吸电基团－－碱性降低CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NH2CH2CHCH3NH2麻黄碱去甲麻黄碱苯异丙胺PKa9.589.009.80NCH3HCOOCH3OCONCH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa=8.31pKa=9.88吸电基团的影响具有氮杂缩醛结构的生物碱常易于质子化而显强碱性，氮原子的邻位碳上具α、β双键或α－羟基的，可异构成季胺碱，碱性增强。NNOMeMeOOCOMeMeOOCNN+_14蛇根碱pKa=10.8NOOOHOMeOMeNOOOMeOMe+.OH-醇胺型季铵型小檗碱pKa=11.53异构化NN:OONNMeOHOHH新番木鳖碱pKa=3.8pKa=8.15阿马林碱稠环生物碱N原子处在稠环的“桥头”，因其具有刚性结构不能发生质子化异构，相反由于双键或羟基的吸电效应使碱性减弱。（3）诱导－场效应生物碱分子中若含有一个以上氮原子时，由于相互之间的影响，而使碱性降低。NNCH3NNCH3N2N112菸碱=8.2=3.4pKa=5.2pKa=10.4pKa（4）共轭效应-苯胺型氮原子孤电子对处于p-共轭体系时，通常情况下，其碱性降低。NH2NH2CH3NHCOONCH3NCH3CH313Pka10.644.58N1:1.76,N3:7.88（4）共轭效应-酰胺型NCOR..OONONNONNMeMeOMe酰胺结构胡椒碱（pKa=1.42）咖啡因（pKa=1.22）p-共轭受阻，则碱性增强NCH3CH3NCH3CH3CH3Pka4.395.15例外：如胍,显强碱性H2NH2NNH2+H2NH2NNH2++H2NH2NNH2H2NH2NNH胍,Pka13.6（5）空间效应取代基的空间立体障碍或分子构象因素，使质子难于接近N原子，碱性降