天然药物化学-第十章-生物碱

第十章生物碱概念生物碱(alkaloids)是天然产的一类含氮的有机化合物，大多数具有氮杂环结构，呈碱性并有较强的生物活性。例外•含氮的有机化合物，如氨基酸、肽类、蛋白质和B族维生素等，不属于生物碱的范围。•氮杂环结构•呈碱性分布主要分布于植物界，少数动物体中也有生物碱，如蟾酥碱、麝香吡啶等。存在形式生物碱在植物体中多以有机酸盐的形式存在，少数以无机酸盐形式存在，碱性极弱的则以游离形式存在，少数生物碱以苷类形式存在。第一节结构与分类按生物碱的化学结构分类一、有机胺类生物碱结构特征：氮原子不结合在环状结构内，此类生物碱数目不多。麻黄碱CHCHCH3OHNHCH3按氮原子是否在环内可分为两大类：有机胺类和氮杂环类常见氮杂环类生物碱基本母核类型NHNHNNHNNNH吡咯四氢吡咯咪唑吡咯里西啶吲哚里西啶吲哚NHNNNNHHCH3NNNNNH哌啶吡啶吡嗪莨菪烷喹喏里西啶嘌呤类NNNONN噻嗪类丫啶酮类喹啉异喹啉NNCH3NN吗啡烷类苄基异喹啉原小檗碱型小檗碱型二、吡啶类生物碱此类生物碱有的呈液态槟榔碱烟碱NCH3COOCH3NNCH3不含氧或氧结合成酯键一叶萩碱苦参碱氧化苦参碱NNONNOONOOH三．莨菪烷类生物碱（托品烷类、颠茄类）莨菪烷莨菪碱（阿托品）东莨菪碱NCH3NCH3OCCHCH2OHONCH3OCCHCH2OHOO四．异喹啉类生物碱异喹啉NNH3COH3COH3COOCH3罂粟碱小檗碱吗啡N+OOOCH3OCH3OH-五．吲哚类生物碱吲哚靛青苷NHNOHglcNNCH3HCONHCHCH2OHCH3H麦角新碱毒扁豆碱NHNHHHMeOH3COOCOMeOCOOMeOMeOMe利血平六．其他类生物碱（一）吡咯类生物碱（二）喹啉类生物碱（三）嘌呤及黄嘌呤类衍生物（四）萜类衍生物（五）甾体类生物碱（六）大环类生物碱第二节理化性质一、性状形态颜色味道大多为结晶形固体（有些为非结晶粉末），多由C、H、N、O等组成少数呈液态，多为小分子、无O或O呈酯键个别具有挥发性，如麻黄碱极少数具有升华性，如咖啡因多数有苦味，少数有其他味道，如甜菜碱。绝大多数为无色或白色，少数具有较长共轭体系的呈色，如小檗碱、血根碱。二、旋光性具有手性碳原子的生物碱，由于分子不对称性而具有旋光性，大多为左旋光体。生物碱的生物活性通常左旋强于右旋。三、碱性（一）生物碱的碱性及碱性强弱的表示方法1．生物碱的碱性2、碱性强弱的表示方法生物碱分子中含有氮原子，氮原子最外层电子结构中有一对孤对电子，能接受质子而显碱性。可以用酸式离解指数pKa值表示。pKa值越大，碱性越强。一般pKa＜2为极弱碱，pKa2～7为弱碱，pKa7～12为中强碱，pKa＞12为强碱。（二）生物碱的碱性强弱与分子结构的关系1．氮原子的杂化方式2．诱导效应3、共轭效应4、空间效应5、分子内氢键形成生物碱的碱性强弱主要取决于分子结构中氮原子的电子云密度，若电子云密度升高，则碱性增强，反之碱性减弱。碱性为sp3＞sp2＞sp；季铵碱因羟基以负离子形式存在，呈强碱性。氮原子附近有供电子基团(如烷基)时，碱性增强；而氮原子附近有吸电子基(如苯基、羰基、双键等)时，则碱性减弱。吸电子共轭效应使氮原子上的电子云密度降低，造成碱性减弱。供电子共轭效应使碱性增强。如果氮原子周围的取代基分子较大，对氮原子构成屏蔽作用，使氮原子难于接受质子，造成碱性降低。NHNRCN四氢异喹啉（SP3pKa9.5）异喹啉（SP2pKa5.4）氰类（SP中性）四、溶解性脂溶性生物碱•游离碱：易溶于亲脂性溶剂，尤其氯仿，可溶于甲醇等，难溶于水。•盐：易溶于水，可溶于甲醇等，不溶于亲脂性溶剂。水溶性生物碱•季铵型或氮氧化物生物碱：可溶于水，难溶于亲脂性溶剂。•两性生物碱：既可溶于酸水，又可溶于苛性碱溶液。•具内酯或内酰胺结构：易溶于热氢氧化钠溶液。五、沉淀反应生物碱沉淀剂：大多数生物碱在酸水中或稀醇中与某些试剂反应，生成难溶于水的复盐或配合物（麻黄碱例外）。常见的生物碱沉淀剂碘化铋钾试剂：桔红色沉淀碘化汞钾：类白色沉淀碘—碘化钾：红棕色沉淀硅钨酸试剂：淡黄或灰白色沉淀苦味酸试剂：黄色结晶硫氰酸铬铵（雷氏铵盐）：红色沉淀或结晶应用：用于预试生物碱的存在(作为生物碱分离提取过程中的追踪指标)。用于分离纯化生物碱（季铵碱的雷氏铵盐沉淀法）。用于生物碱的鉴定和含量测定（晶型，熔点）。六、显色反应某些试剂能与一些生物碱反应生成有颜色的溶液，该类反应称为生物碱显色反应，所使用的化学试剂称为生物碱显色试剂。应用：检识个别生物碱第三节提取与分离一、提取除个别具有挥发性的生物碱（麻黄碱）可用水蒸汽蒸馏法提取外，一般情况下，总生物碱的提取均采用溶剂提取法。1、酸水提取法(生物碱盐易溶于水)酸水（盐酸/硫酸/醋酸/酒石酸）浸渍/渗漉/煎煮酸水提取液（盐）离子交换树脂法有机溶剂萃取法沉淀法总生物碱(一)脂溶性生物碱的提取药材2、醇类溶剂提取法(游离生物碱及盐均易溶于醇)醇类溶剂（甲醇、乙醇）渗漉/浸渍/回流醇提取液（游离生物碱及盐）回收总生物碱酸碱处理较纯的总生物碱药材3、亲脂性有机溶剂提取法（游离碱易溶于亲脂性有机溶剂）亲脂性有机溶剂（苯/氯仿）冷浸/回流提取液（游离碱）回收总生物碱药材(须碱化)碱水液酸化至弱酸性酸水液雷氏铵盐（硫氰酸铬铵）雷氏铵盐沉淀（生物碱雷氏盐）丙酮溶解，过滤丙酮液加硫酸银饱和水溶液，过滤滤液（生物碱硫酸盐）加氯化钡溶液生物碱盐酸盐1、雷氏铵盐沉淀法(二)水溶性生物碱的提取2、溶剂法碱水液正丁醇萃取水溶液（水溶性杂质）有机溶剂回收水溶性生物碱二、分离（一）总生物碱的分离(系统分离)分离依据：生物碱的碱性强弱、酚羟基的有无及溶解性能。分离结果：将生物碱初步分成弱碱性生物碱、中强碱性生物碱和水溶性生物碱三类。（二）生物碱单体的分离1．利用生物碱的碱性差异进行分离常用pH梯度萃取法2．利用总碱中各生物碱（盐）溶解度的差异进行分离3．利用特殊官能团(如酚羟基、内酯或内酰胺结构)进行分离4．利用色谱法进行分离一、理化鉴定二、生物碱的色谱检识方法TLC法(主要为吸附原理)PC法(分配原理)HPLC法(主要为反相分配色谱)GC法(主要用于挥发性生物碱)常用的显色剂：改良碘化铋钾，对大多数生物碱显橘红色。第四节鉴定实例麻黄为麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄和中麻黄的干燥草质茎。麻黄生物碱麻黄碱、伪麻黄碱有机胺类（苯丙胺衍生物）性质CHOHCHNHCH3CH312l—麻黄碱（1R2S）d—伪麻黄碱(1S2S)麻黄提取分离性质1、无色结晶，有旋光性，有挥发性。2、不能和多数生物碱沉淀试剂发生沉淀。3、麻黄碱草酸盐难溶于水，伪麻黄碱草酸盐易溶于水，可用于二者分离。提取分离1．溶剂提取法麻黄碱和伪麻黄碱在植物中以盐的形式存在，可用水浸煮提取。水提液可碱化至pH11～12后用甲苯萃取，在甲苯溶液中加草酸水溶液萃取，使麻黄碱与伪麻黄碱转变成草酸盐，由于二者溶解性不同，加以分离。2．水蒸气蒸馏法药材加碱碱化后用水蒸气蒸馏提取。根据二者草酸盐水溶性不同加以分离。3．离子交换法首先用酸水溶液将麻黄碱与伪麻黄碱从植物体中提取出来，然后将酸性水溶液通过强酸型阳离子交换树脂加以分离。苦参为豆科植物苦参Sophoraflavescens的干燥根。苦参苦参生物碱苦参碱、氧化苦参碱喹喏里西啶（双稠哌啶）性质消肿利尿抗肿瘤提取分离NNO苦参碱NONO氧化苦参碱苦参中生物碱的提取分离：苦参以酸水渗漉，将渗漉液通过阳离子交换树脂提取总生物碱，然后利用总碱中各种生物碱的极性差异采用溶剂法和色谱法进行分离。