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产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第1页共43页产品工艺验证方案产品名称：利巴韦林注射液产品规格：1ml:100mg产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第2页共43页方案的确认、批准方案起草人：起草日期：方案审核人：审核日期：方案批准人：签名和日期：产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第3页共43页验证方案一、品种概述：利巴韦林注射液（1ml：100mg）属抗病毒药，用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎。该产品于****年**月经***卫生厅批准，已经有近**年的生产历史。2008年，该产品生产了***批，总产量*******万支，2009年1-7月份生产了***批，总产量*****万支。该产品的产量和批次连续两年在公司的小容量注射剂中均属前三位。利巴韦林注射液（1ml：00m1g）由利巴韦林、氯化钠、注射用水组成，组方相对简单。生产工艺如下：处方：物料名称万ml用量利巴韦林1000g氯化钠**g药用炭**g注射用水加至10000万ml生产流程：该产品从****年批准生产以来，处方和生产工艺没有发生变更，产品质量基本稳定，没有质量事故发生。****年公司搬迁和GMP改造，厂房设施发生了变更，精洗、配制、灌利巴韦林氯化钠活性碳粗洗精洗干燥灭菌配制过滤灌封灭菌灯检包装安瓿纯化水注射用水产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第4页共43页封等工序的生产环境由原来的一般控制区变更为现在的万级洁净区，灌封机由4针机变更为现在的6针机，****年首次通过了药品GMP认证，****年通过了GMP复认证。***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************二、验证目的：通过对利巴韦林注射液(1ml：100mg)产品工艺的验证，判断在***********的药品GMP管理工作中，岗位SOP修订的合理性，分析影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，确保产品质量安全有效、稳定均一。同时通过验证，减少误差，降低成本，提高企业运营效率。三、验证的基本原则本次验证是在该产品正常生产所需的厂房设施、生产设备、仪器仪表、检验设施设备及检验方法均经过了验证和校验、参与验证的相关人员都经过培训的前提下，按照批准的生产工艺规程和岗位SOP进行严格监控下的正常生产；所有记录真实、准确；所有抽样检验严格按照批准的规程进行。产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第5页共43页四、验证准备（一）、成立验证组织：1、成立验证领导组，确定组长、成员，明确职责。2、成立若干验证工作小组，确定组长、成员，明确职责。（二）、组织验证人员培训；（三）、检查和认定厂房与公用设施是否在验证周期内；（四）、检查和认定空气净化系统是否在验证周期内；（五）、检查和认定工艺用水系统是否在验证周期内；（六）、检查并确定生产设备（水针车间第*生产线）是否在验证周期内；（七）、检查并确定计量器具是否在检定周期内；（八）、检查参加验证的物料；（九）、检查质量检验系统验证和准备情况；（十）、检查并确定检验仪器；（十一）、检查并确定检验试剂；（十二）、根据验证要求，在正常监控的基础上，对验证过程中增加监控内容：1、洗瓶工序：安瓿的洁净度、微生物限度、细菌内毒素检查；2、灌封工序：空气洁净度动态检测、灭菌前产品的细菌内毒素、微生物限度检查；3、灭菌工序：在灭菌柜相对冷点、热点处的产品理化指标的检测，在灭菌柜相对冷点处的产品无菌指标的检测；（十三）、文件准备（技术文件、管理文件）；（十四）、拟验证时间：****月**月**日～**月**日。产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第6页共43页五、验证实施按照确定的原辅料、包装材料、生产设备、检验仪器和试剂，由各验证小组按照验证方案，连续投料三批，每批**万支，进行生产工艺验证。（一）、洗瓶工序1、因素分析本工序主要控制参数有：a.洗瓶用水水温；b.注水机注满水率；c.甩水机甩净水率；d.终端精洗用水的可见异物；e.远红外隧道烘箱的灭菌温度和灭菌时间。以上因素中，甩水机甩水效果、注水机注满水率、终端精洗用水的可见异物检查等控制标准生产一直沿用，未做过修订；洗瓶用水水温、远红外隧道烘箱的灭菌温度与灭菌时间等参数因没有明确数据范围，表述不科学。在************GMP管理工作中，进行了如下修订。监控参数原参数修订后参数修订依据洗瓶用水水温度≥55℃***************历史数据回顾总结远红外隧道烘箱的灭菌温度≥330℃**************历史数据回顾总结远红外隧道烘箱转输速度≤220转/分钟*************确保安瓿灭菌时间为**分钟2、验证记录：产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第7页共43页洗瓶工序监控项目及监控结果1：项目评价方法认可标准产品批号检验结果洗瓶用水水温用温度计测量。检查频次：每隔2小时检测1次*************时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分终端注水机注满水率任取一盘，随机抽取20支安瓿，目测，安瓿内应注满水，不得有气柱检查频次：每隔2小时检测1次************时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分终端甩水机甩净水率；甩净率：（任取一盘，随机抽取20支安瓿倒置目测，瓶口处不得有水滴）检查频次：每隔2小时检测1次**************时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第8页共43页洗瓶工序监控项目及监控结果2：项目评价方法认可标准产品批号检验结果终端精洗用水检查用500ml锥形瓶在喷淋板取200ml～300ml灯检。检查频次：每隔2小时检测1次无可见异物时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分隧道烘箱温度查看温度表。检查频次：每隔2小时检测1次温度表显示*****0℃时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分隧道烘箱传输速度开机前检查并记录设定的传输速度。*****转/分钟时分时分时分时分时分转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟时分时分时分时分时分转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟时分时分时分时分时分转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第9页共43页洗瓶工序洗瓶效果评价结果检查项目取样及检验方法认可标准检验结果产品批号12安瓿的洁净度可见异物检查：岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取2支，放入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。灌入经0.22um过滤后的注射用水，每支1ml。由生物检验室检查可见异物。≤******时分时分时分时分时分时分不溶性微粒检查：取可见异物检查后的样品由生物检验室按不溶性微粒检查法进行检测。每个容器中：10um以上的不超过*****粒25um以上的不超过*****粒时分时分时分时分时分时分微生物限度岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取2支，装入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。由生物检验室按常规法进行微生物限度检查。＜**个/ml时分时分时分时分时分时分细菌内毒素岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取1支，装入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。由生物检验室按注射用水检查细菌内毒素。＜0.25EU/ml时分时分时分时分时分时分产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第10页共43页3、结果评价：根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。（二）、配制工序1、因素分析本工序主要控制参数有：a.首次加水量；b.配制时注射用水温度；c.投料顺序d.pH值调节范围e.炭吸附时间f.药液搅拌时间g．使用前后终端过滤器完整性检查以上因素中，首次加水量、配制时注射用水温度、投料顺序、pH值调节范围、炭吸附时间、使用前后终端过滤器完整性检查等控制标准生产一直沿用，未做过修订；药液搅拌时间参数因没有明确数据范围，表述不科学，在实施以品种为单元的GMP管理工作中进行了修订。另在制定本次利巴韦林注射液工艺验证方案时，我们对09年1～7月份***批利巴韦林注射液半成品及成品检验结果数据的回顾性分析，半成品含量平均为****%、RSD值为****%；成品含量平均为****%、RSD值为****%；半成品、成品含量相对稳定；pH值范围在5.0～5.5的占***%，且pH值灭菌后平均下降***；呈下降趋势。现利巴韦林注射液半成品pH值参数范围为4.5～5.5，拟将pH值参数范围调整为*****。修订的参数及标准如下。监控参数原参数修订后参数修订依据pH值调整范围4.5～5.5****历史数据回顾分析药液搅拌时间≥30分钟**分钟历史数据回顾总结2、验证记录产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第11页共43页配制工序监控项目及监控结果项目评价方法认可标准结果首次加注射用水水量用配制罐刻度核定首次加水量为**万ml罐内注射用水温度查看配液罐温度计***℃利巴韦林加入按指令量**kg氯化钠加入按指令量**kg药用炭加入按指令量**kgpH调整值用酸度计检测****炭吸附时间用钟表计时***分钟加注射用水至全量核对液位计刻度加注射用水至**万ml搅拌时间用钟表计时搅拌：**分钟使用前聚砜膜筒式过滤器滤芯使用前用滤芯完整性测试仪测泡点压力0.22um聚砜膜泡点压力：≥0.32Mpa使用后聚砜膜筒式过滤器滤芯使用后用滤芯完整性测试仪测泡点压力0.22um聚砜膜泡点压力：≥0.32Mpa产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第12页共43页配制工序半成品质量评价结果检验项目取样及检验方法认可标准结果性状配液操作结束后，从药液配制罐取样口处取200ml置三角瓶中，由中心化验室进行性状检查。检验方法：样品用0.45um微孔滤膜过滤，滤液按05版药典附录中溶液颜色检查法进行性状检查。无色澄明液体pH值用性状检查用样品，按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行pH值检测。*****含量用性状检查用样品，按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行含量检测。******%产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）第13页共43页3、结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。（三）、灌封工序1、因素分析本工序主要控制参数有：a.灌封前可见异物；b.灌封期间可见异物；c.灌装量；d.灌封收率以上参数中，灌封前可见异物、灌装量和灌封收率等控制标准生产一直沿用，未做过修订；灌封期间可见异物检查标准曾发生过两次变更，一次是05年因国家标准改变，将灌封期间可见异物检查的不合格率控制标准由**%变更为**%；另一次是07年企业为有效控制可见异物质量问题，结合*******的GMP管理工作，将灌封期间可见异物检查的不合格率控制标准由***%变更为**%。另因为利巴韦林注射液灭菌条