产品年度回顾分析-王彦忠

王彦忠18622232157内容介绍：1.什么是产品质量回顾分析；2.法规对产品质量回顾分析的要求；3.产品质量回顾分析；4.数据分析简介。一、什么是产品质量回顾分析运用统计技术对生产的每种产品相关内容与数据进行回顾分析，例如原辅料、生产中控结果、产品检验结果、稳定性实验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进机会，制定预防措施，不断提高产品质量。以确保产品的工艺持续稳定，符合法规要求。二、法规对产品质量回顾分析的要求10版GMP(欧盟GMP)：第十章质量控制与质量保证第八节产品质量回顾分析第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。10版GMP(欧盟GMP)：当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析1.产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；2．关键中间控制点及成品的检验结果；3．所有不符合质量标准的批次及其调查；4．所有重大偏差(包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；5．生产工艺或检验方法的所有变更；6．已批准或备案的药品注册所有变更；7．稳定性考察的结果及任何不良趋势；8．所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；9．与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；10版GMP(欧盟GMP)：10．新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；11.相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；12．委托生产或检验的技术合同履行情况。第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。10版GMP(欧盟GMP)：第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。10版GMP(欧盟GMP)：建立产品质量回顾分析的程序；每年对产品进行质量回顾分析；回顾报告的要求：回顾的内容；回顾结果的评价；回顾结果要有预防措施、行动计划并且定期追踪；回顾应形成报告。主要要求三、产品质量回顾分析1.产品质量回顾分析的发展；2.产品质量回顾分析的目的；3.产品质量回顾分析的回顾范围；4.产品质量回顾分析的回顾周期；5.产品质量回顾分析的回顾方式；6.产品质量回顾分析完成的期限；7.产品质量回顾分析流程；8.GMP检查的重点。美国联邦食品药品管理局（FDA）在1978年9月颁布的cGMP法规21CFR211.180(e)规定：每个公司应该建立产品质量标准的评估程序，基于一个年度，对cGMP所要求的记录进行回顾；2001年8月，FDA采用并公布了ICHQ7A对活性药物成分（ActivePharmaceuticalIngredient–API）的GMP指引，该指引要求对API也进行产品年度回顾。欧洲在2005年11月正式发布了欧盟GMP的最终的版本，生效时间是2006年1月。现行的欧盟GMP指引的第一章包括了产品质量回顾的要求。在98版中国GMP中对产品质量回顾没有做明确的规定和要求。汇总所有与产品质量相关的数据,以达到确认工艺稳定可靠；确认原辅料、成品现行质量标准的适用性；及时发现不良趋势；确定产品和工艺改进的方向；确认产品与其注册信息的一致性。是检验现有质量管理体系的实施情况和有效性的一个非常有用的工具提高生产过程的一致性/稳定性；提高产品质量；广泛收集数据进行综合评估；识别放行时没有察觉的异常趋势；根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证的决定，简化流程；确认是否需要变更。产品质量回顾分析可以帮助企业更好的了解产品的质量状况和工艺水平为企业决策层提供最新产品质量信息促进企业各部门信息共享，提高质量意识有利于产品质量的持续改进和提高产品质量回顾分析便于药监管理部门掌握产品质量状况了解生产过程是否可控判断企业的质量管理水平因此，做好产品质量回顾分析具有非常重要的作用。总之：回顾范围所有已注册的药品、原料药和中间产品在回顾周期内生产的所有批次，包括委托生产的产品批次、暂存和不合格的批次。生产于上一个回顾周期，但在上次的产品质量回顾报告中没有结论的所有批次。回顾周期确定回顾周期的两种方式按年度：如2011年1月1日－2011年12月31日。按时间段：如2010年8月31日－2011年7月31日。回顾周期的采用方式需要在操作规程中明确规定若企业采用时间段方式，具体各产品的回顾周期需在产品质量回顾年度计划中明确规定回顾方式对每个产品逐一进行质量回顾推荐使用此回顾方式。按照产品的剂型分类进行质量回顾当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾（10版GMP）不推荐使用此回顾方式，因为存在以下两方面的问题：按产品剂型分类回顾必须要有合理的科学依据，而科学依据是否充分合理不容易把握多个产品一起进行质量回顾，每个项目都分别按不同产品描述，容易造成内容凌乱的印象报告的完成期限中国GMP（2010版）中没有明确要求企业应在操作规程中予以规定没有在规定期限内完成报告的产品应采取的相应措施，如：偏差、变更。欧盟GMP对报告的完成期限也没有明确要求。美国FDA要求，每年在产品NDA的批准日后的60日之内提交年度产品回顾报告（APR)。1.制定产品质量回顾分析计划2.收集和分析数据3.审批报告5.评估产品质量回顾分析的有效性4.制定和追踪CAPA由年度回顾责任部门（QA）每年制定产品年度回顾计划：所有产品/剂型；指定各产品/剂型回顾负责人；分散滚动计划，在一年内分散进行年度产品回顾分析；确定各产品/剂型回顾周期和最终批准日期。法规要求推荐项目基本信息•产品名称•回顾周期•产品处方信息•包装形式和规格•有效期•工艺流程图★★★★★★原辅料•相关变更•新增加的供应商•供应商绩效•同供应商的质量合同★★★★法规要求推荐项目生产过程•关键过程控制参数•收率★★实验室检验结果•半成品、成品结果•稳定性考察结果•OOS★★★变更•生产工艺•质量标准和检验方法•所有其他变更★★★法规要求推荐项目生产与质量信息偏差处理情况回顾返工生产不合格批次处理投诉处理退货情况召回情况★★★★★★生产工艺和设备CAPA•上次质量回顾报告中CAPA执行情况•风险管理中CAPA•内审中CAPA★★★法规要求推荐项目验证状态设备设施/公用系统工艺清洗分析方法★★★★★注册执行情况•相关的变更•注册标准的执行•印字包材★★★委托生产和检验的技术合同★1.产品回顾人必须保证数据分析人员已接受相应分析工具的培训，如Statistica。2.数据分析人员必须使用合适的工具来统计相关质量数据。若有批准和验证过的统计软件则必须使用这些软件，如：Statistica。对于那些没有经过验证的设备、软件，在数据输出后要双人复核。步骤2：收集和分析数据－－分析3.数据分析人要突出数据分析得到的任何统计学意义上的明显趋势和发现的问题。同时和上一年度PPR数据进行对比，分析有无上升和下降的趋势。4.产品回顾人和数据分析人讨论后得出关于产品和工艺的结论。5.产品回顾人要将回顾中发现的任何严重质量问题报告给质量总监。必要时以偏差形式组织调查。同时对存在的风险进行评估和管理。步骤2：收集和分析数据－－分析步骤2：收集和分析数据－－分析ProcessCapabilityReport:Assay%105106107108109110111112113114LSL-3.s(T)+3.s(T)USL020406080100120140160180FrequencyProcessDataLSL105TargetUSL114SampleMean110.048Samples1SampleN325TotalN325StDev(Within)0.936StDev(Actual)0.935ActualCapabilityPPK1.41Lower95%CL1.31PPL1.80PPU1.41PP1.60Level4.22Capability4.81PotentialCapabilityCPK1.41CPL1.80CPU1.41CP1.60CPMN/AObservedPerformancePPMLSL0PPMUSL0PPMTotal0Exp.WithinPerformancePPMLSL0.0347PPMUSL12.2PPMTotal12.2Exp.ActualPerformancePPMLSL0.0339PPMUSL12.0PPMTotal12.0步骤2：收集和分析数据－－分析范围等级判断CPK1.67特级工序能力高1.33CPK≤1.67一级工序能力充分1.0CPK≤1.33二级工序能力一般0.67CPK≤1.0三级工序能力不充分CPK≤0.67四级工序能力不足步骤2：收集和分析数据－－分析统计学分析中的概念及要求项目描述数据分布模型(Datadistributionmodel)计算过程能力指数的假设前提为“数据呈正态分布”。若数据不呈正态分布，分析结果可能不够准确(例如：因特殊原因导致的差异)或者数据需要进行转换（当自然因素潜在分布不呈正态分布时）。过程稳定性(Processstability)过程中各类波动的分析，判定波动是受异常因素影响还是随机因素影响。稳定的过程应没有偏移、趋势、震荡和异常值，并且依据基本的分布可进行预测。过程能力(Processcapability)过程能力分析反映过程是否有能力满足客户标准。过程能力评估的前提为过程稳定并且可预测。过程绩效(Processperformance)过程绩效是过程稳定性和过程能力的综合评估结果。100.8100.099.298.497.6MedianMean99.299.199.098.998.898.71stQuartile98.400Median98.9503rdQuartile99.500Maximum100.80098.70599.11998.70099.1950.6650.963A-Squared0.24P-Value0.753Mean98.912StDev0.787Variance0.619Skewness-0.073188Kurtosis0.198944N58Minimum97.100Anderson-DarlingNormalityTest95%ConfidenceIntervalforMean95%ConfidenceIntervalforMedian95%ConfidenceIntervalforStDev95%ConfidenceIntervalsSummaryforassay_fullProject:APREXAMPLE.MPJ;Worksheet:Worksheet1;31.05.2010概念1－数据分布模型正态分布：计算过程能力指数的假设前提•多数情况下，数据应服从正态分布。•如果数据不呈正态分布，大多是因为过程中不稳定或有超出期望的数据。•有的数据是由于自然因素而呈现非正态分布,需进行转换而使其呈正态分布。•过程稳定性就是对过程中各类波动的分析，判定波动是受异常因素影响还是随机因素影响。•稳定的过程应没有偏移、趋势、震荡和异常值，并且依据基本的分布可进行预测。概念2－过程稳定性ObservationIndividualValue2018161412108642141312111098765_X=9.74UCL=13.