20180629-胃癌免疫治疗进展

1胃癌免疫治疗进展NP/NIV/3339/07/23/18-07/15/192Theopinionsandviewsexpressedinthefollowingpresentationarethoseexpressedbythepresenterandmaynotreflecttheviewsandopinionsofthesponsorofthismeeting.ThemeetingissupportedbyBMS.Disclaimer免疫检查点抑制剂单药用于胃癌治疗34Nivolumab挽救治疗既往二线或后线化疗后进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌——亚洲多中心、双盲、随机对照，III期主要入组标准•≥20岁•不可切除的晚期或复发GC或GEJ•组织学确认为腺癌•既往接受≥2种方案治疗且标准治疗难治性/不耐受•ECOGPS0-1Nivolumab3mg/kgIVQ2W安慰剂R2:1主要终点：OS次要终点：•PFS•BOR•ORR•TTR•DOR•DCR•安全性探索性终点：生物标志物分层因素：国家/地区(日vs.韩vs.中国台湾)ECOGPS(0vs.1)转移器官数(2vs.≥2)允许患者在初始RECISTv1.1定义的疾病进展后(研究者评估)继续治疗，前提是患者有临床获益且可耐受研究药物KangYK,etal.2017ASCO-GIOralpresentation.ATTRACTION-02研究设计5Nivolumab(N=330)安慰剂(N=163)中位年龄(范围),岁62(20-83)61(26-83)男性,n(%)229(69)119(73)国家,n(%)日本152(46)74(45)韩国146(44)74(45)台湾32(10)15(9)ECOGPS,n(%)095(29)48(29)1235(71)115(71)疾病原发部位,n(%)胃272(82)135(83)食管胃结合部30(9)12(7)未知28(8)16(10)Nivolumab(N=330)安慰剂(N=163)发生转移的器官(≥2),n(%)246(75)119(73)既往治疗方案,n(%)269(21)29(18)3137(42)62(38)≥4124(38)72(44)PD-L1表达可评估,n(%)130(39)62(38)≥1%vs1%16(12)vs114(88)10(16)vs52(84)≥5%vs5%10(8)vs120(92)7(11)vs55(89)BokuN,etal.2017ESMOAbstract617O.ATTRACTION-02基线特征aa回顾性肿瘤PD-L1表达评估：PD-L1阳性定义为肿瘤细胞阳性染色≥1%或≥5%，中心实验室评估，IHC，28-8pharmDX试剂盒）61008060402000481216202428OS(%)时间(月)12个月OS27%12%24个月OS12%5%Nivolumab安慰剂中位随访:15.7个月(范围,12.1-27.2)中位OS,月(95%CI)Nivolumab(N=330)5.3(4.6-6.4)安慰剂(N=163)4.1(3.4-4.9)HR,0.62(95%CI,0.50-0.76)P0.0001Nivolumab(N=268)安慰剂(N=131)ORR,n(%)31(12)095%CI8-160-2.8P值0.0001BOR,n(%)CR00PR31(12)0SD77(29)33(25)PD124(46)79(60)不可评估36(13)19(15)DCR,n(%)108(40)33(25)95%CI34.4-46.418.0-33.5P值0.0036BokuN,etal.2017ESMOAbstract617O.ATTRACTION-02缓解率与总生存Nivolumab3302751921431239784543422127610Placebo1631218254372418865433207ATTRACTION-2：不同PD-L1表达比例患者的OS（1%vs≥1%）01020304050607080901000246810121416182022242628PD-L11%随访时间（月）风险患者数风险比,0.71(95%CI,0.50–1.01)生存概率(%)01020304050607080901000246810121416182022242628ONO-4538PlaceboPD-L1≥1%风险比,0.58(95%CI,0.24–1.38)中位OS,月(95%CI)nivolumab(n=16)5.2(2.8–9.4)安慰剂(n=10)3.8(0.8–5.0)11410075564942372415117431052402722161411654322201615107544220000001084211100000000随访时间（月）中位OS,月(95%CI)nivolumab(n=114)6.1(4.8–8.6)安慰剂(n=52)4.2(3.0–6.9)PD-L1可检测患者(n=192)生存概率(%)7BokuN,etal.2017ESMOAbstract617O.8事件，n(%)Nivolumab(N=330)安慰剂(N=161)任何级别3-4级任何级别3-4级任何治疗相关AE142(43)36(11)43(27)7(4)治疗相关严重AEs35(11)23(7)8(5)4(2)导致停药的治疗相关AEs9(3)4(1)4(2)3(2)导致剂量延迟的治疗相关AEs29(9)16(5)2(1)1(1)治疗相关死亡5(2)2(1)治疗相关AEs(2%)瘙痒30(9)09(6)0腹泻23(7)2(1)3(2)0皮疹21(6)05(3)0乏力18(5)2(1)9(6)2(1)食欲减退16(5)4(1)7(4)1(1)恶心15(5)04(2)0不适13(4)06(4)0AST升高11(3)2(1)3(2)0甲状腺功能减退11(3)01(1)0发热9(3)1(1)3(2)0ALT升高8(2)1(1)1(1)0ATTRACTION-02治疗相关不良反应BokuN,etal.2017ESMOAbstract617O.9ATTRACTION-02：Nivo相关不良反应发生时间BokuN,etal.2017ESMOAbstract617O.0510152025303540450-33-66-99-1212出现首例事件的患者数(按类别)月内分泌胃肠道肝超敏反应/输液反应肺肾皮肤10长期随访期间，与安慰剂相比，Nivolumab对既往治疗过的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者（无论PD-L1表达情况）有显著生存获益优势死亡风险降低38%任何PD-L1表达水平都有生存获益Nivolumab的安全性可管理，且与既往报告一致大部分治疗相关AE发生在早期，前3个月内Nivolumab是第一个在大规模随机研究中表明对既往治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌有生存获益的免疫检查点抑制剂其他研究正在进行中，包括用于一线治疗和非亚裔患者ATTRACTION-02：小结BokuN,etal.2017ESMOAbstract617O.11根据RECISTv1.1标准评估缓解率：第1周后9周进行首次评估，第1年每6周1次队列1患者•既往≥2线化疗Pembrolizumab200mgQ3W治疗24个月或直至疾病进展、不可耐受毒性或其他原因队列2患者•未接受既往治疗队列3患者•未接受既往治疗•PD-L1阳性Pembrolizumab200mgQ3W+顺铂80mg/m2Q3W+5-FU800mg/m2Q3W或卡培他滨1000mg/m2BIDQ3WPembrolizumab200mgQ3W电话随访，直至死亡、退出或研究结束KEYNOTE-059：Pembrolizumab用于胃/胃食管腺癌的2期多队列研究WainbergZA,etal.OralpresentationatESMO2017.12KEYNOTE-059研究：队列1（三线及以上）有效性数据治疗反应a所有患者(N=259)PD-L1+(n=148)bPD-L1–(n=109)ORR[95%CI],%12[8-17]16[11-23]6[3-13]CR3[1-6]3[1-8]3[1-8]PR9[6-13]13[8-19]4[1-9]SD16[12-21]18[22-25]15[9-23]PD56[49-62]53[44-61]60[50-69]DCRc27[22-33]34[26-42]19[12-28]•中位随访5.6个月（范围：0.5~24.7个月）•42%的患者靶病灶体积较基线时缩小•中位缓解持续时间（DOR）：14.2个月（95%CI：2.4~19.4+个月）•中位PFS：2.0个月（95%CI：2.0~2.1个月）–6个月PFS率：14.6%•中位OS：5.5个月（95%CI：4.2~6.5个月）–6个月OS率：45.7%三线治疗（n=134）：ORR16%；DCR31%四线治疗（n=125）：ORR7%；DCR23%WainbergZA,etal.OralpresentationatESMO2017.a经确认的治疗反应;bPD-L1阳性定义为联合阳性评分（CPS）≥1（相当于既往报告的CPS≥1%），CPS=PD-L1阳性细胞的数目(肿瘤细胞,淋巴细胞以及巨噬细胞)除以肿瘤细胞总数×100;cCR+PR+SD≥2个月。数据截止日期：2017年4月21日13KEYNOTE-059研究：队列1（三线及以上）安全性数据治疗相关不良事件事件所有患者(N=259)中位治疗暴露时间，月（范围）2.1(0.0-23.7)所有级别，n(%)159(61)3~5级，n(%)46(18)3级贫血，n(%)7(3)3级疲劳，n(%)6(2)3级脱水,3级,n(%)3(1)严重不良事件，n(%)29(11)导致停药，n(%)a7(3)导致死亡，n(%)2(1)急性肾损伤1(1)胸腔积液1(1)免疫介导的不良事件a事件,n(%)所有患者(N=259)所有级别(发生率2)3级b总计50(19)13(5)甲状腺功能减退24(9)1(1)甲状腺功能亢进9(4)0肠炎4(2)3(1)输液反应4(2)0肺炎4(2)2(1)甲状腺炎3(1)1(1)WainbergZA,etal.OralpresentationatESMO2017.a肝功能异常、胆管狭窄、脑炎、胆红素水平升高、高血糖、急性肾损伤和肺炎。数据截止日期：2017年4月21日•无4/5级免疫介导的不良反应或输液相关不良反应a基于赞助方提供的不良事件术语列表，包括由研究者判断与研究治疗或免疫治疗相关的不良事件b2例患者(15%)发生3级皮疹，仅有1例患者(1%)发生的3级不良事件包括：葡萄膜炎、肝炎、黄疸、脑炎和斑丘疹14KEYNOTE-059研究：队列1（三线及以上）PD-L1阳性肿瘤——亚洲人群分析MuroK,etal.PosterpresentationatASCOGI2018.a最佳客观缓解情况为中心评估（RECISTv1.1）；仅包括经确认的缓解状态；b基于二项精确法计算CI；cCR+PR+SD≥2个月目的•评价pembrolizumab在亚洲和非亚洲晚期胃癌患者中的抗肿瘤活性•观察pembrolizumab在亚洲和非亚洲晚期胃癌患者中的安全性和耐受性治疗反应a总人群(N=259)亚洲人群(n=41)非亚洲人群(n=218)n[95%CI],%bn[95%CI],%bn[95%C],%bORR3112.0[8.3-16.6]37.3[1.5-19.9]2812.8[8.7-18.0]DCRc7127.4[22.1-33.3]1229.3[16.1-45.5]5927.1[21.3-33.5]最佳客观缓解情况CR83.1[1.3-6.0]24.9[0.6-16.5]62.8[1.0-5.9]PR238.9[5.7-13.0]12.4[0.1-12.9]2210