第8-祛风湿药

[目的要求]了解祛风湿药的含义、分类；掌握祛风湿药的主要药理作用;掌握秦艽的主要有效成分、功效、药理和临床应用；熟悉五加皮、防己的主要药理作用及应用。第八章袪风湿药一、与袪风湿药有关的概念袪风湿药痹筋骨、关节、肌肉疼痛、肿胀、变形、麻木、运动障碍、半身不遂、腰膝酸软、下肢痿弱。第一节概述痹症自身免疫性疾病、骨与骨关节病及软组织疾病等.功效与特点1、袪风止痛药：有明显的抗炎、镇痛作用2、袪风通络药：1＋调节免疫的作用3、袪风强筋药：1、2＋提高抗疲劳能力抗炎与清热药不同之处在于不仅对一般性炎症有作用，多数药对免疫性炎症也有作用。二、共同的药理作用(1)秦艽及其龙胆苦苷能降低炎症时毛细血管的通透性，抑制炎症渗出从而消除炎症肿胀，其作用机制与兴奋垂体-肾上腺系统功能和抑制多种炎症介质有关。(2)防己及其粉防己碱能抑制炎症细胞功能，抑制炎症介质释放，对抗炎症介质的效应。其抗炎作用机制可能主要是通过抑制细胞内游离钙浓度升高，抑制磷脂酰肌醇代谢并增加细胞内cAMP水平，从而干扰跨膜信号传递来实现的。(3)五加皮的抗炎作用机制与其抑制环氧化酶-2（cox-2）有关。雷公藤及其多苷类化合物对炎症时的血管通透性增加、炎症细胞趋化、前列腺素（PGE2）和其他炎症介质的产生和释放、血小板聚集及炎症后期的纤维增生等均有明显的抑制作用。其抗炎作用机制与兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统功能及抑制炎症介质的释放有关。PLA2血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强糖皮质激素--PAF拮抗剂LT（A4，B4，C4，D4，E4）5-脂氧酶环加氧酶环内过氧化物TXA2血栓形成，血管收缩PGF2，PGD2，PGE2PGI2血管舒张，痛敏感，血小板解聚花生四烯酸PAF膜磷脂NSAIDs—镇痛免疫袪风止痛药为明显。大部分有免疫抑制作用，少部分则促进免疫作用。与免疫有关的概念从拉丁而来，愿意是“免除税收”，在医学上具有“免除疫患”之意。是机体识别“自已”或“非已”，并产生特异性免疫应答排除抗原物质的能力。免疫：第二节免疫免疫非特异性免疫（先天免疫或天然免疫）特异性免疫（后天产生）特点：天生，对多种病原体都有一定免疫作用非特异性免疫人体皮肤、黏膜----第一道防线体液中的杀菌物质、吞噬细胞--第二道防线特异性免疫----第三道防线(淋巴细胞)淋巴细胞：由骨髓中造血干细胞分化、发育而来。1、淋巴细胞的起源和分化造血干细胞胸腺(thymus)T淋巴细胞骨髓(bonemarrow)B淋巴细胞淋巴器官效应T细胞效应B细胞抗原刺激抗原刺激少数少数淋巴结脾脏扁桃体抗原：可使机体发生特异性免疫反应的物质。如：细菌、病毒、花粉外毒素类毒素抗原特性（1）异物性（2）特异性（3）大分子性2、抗原和抗体抗原决定簇：抗原物质表面特定化学基团。抗体：分布：主要在血清中；组织液及外分泌液(乳汁\唾液)也有。抗原被体液中抗体清除----体液免疫抗原被相应的免疫细胞清除----细胞免疫机体受抗原刺激后产生的，并且能与该抗原发生特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。抗毒素凝集素A、感应阶段B、反应阶段C、效应阶段体液免疫呈递呈递吞噬细胞处理呈递T呈递B细胞识别B细胞增值分化记忆细胞形成体液免疫特点：1、抗原在中。体液2、主要与淋巴细胞有关。B3、抗体是由B淋巴细胞产生。效应4、体液免疫也需要淋巴细胞帮助体液免疫还需要_____细胞协助T吞噬4、细胞免疫（抗原侵入细胞）C、效应阶段A、感应阶段B、反应阶段风湿热风湿热是由A组溶血性链球菌感染后引起的一种全身性、变态反应性、炎症性疾病。临床上主要表现有关节炎、心脏炎、皮肤环形红斑、皮下结节和舞蹈症；次要表现有发热、咽痛、结节性红斑、血沉增快、抗链O滴度升高及心电图上的传导异常等。风湿热引起的慢性心脏瓣膜病变称为风湿性心脏病。风湿热在我国的发病呈明显减少趋势，尤其在北方。发病年龄多在5—15岁，30岁以上发病者少见，性别差异不大。风湿性关节炎风湿性关节炎为风湿热最常见的一种临床表现，与A组溶血性链球菌感染引起的变态反应有关，该病在我国关节炎患者中占的比例已显著下降，如在北京地区已不多见。风湿性关节炎起病较急，受累关节以大关节为主。开始侵及下肢关节者占85％，膝和踝关节最为常见。其次为肩、肘和腕、手和足的小关节少见。关节病变呈多发性和游走性，关节局部炎症明显，表现有红、肿、热、痛、压痛及活动受限，持续时间不长，常在数日内自行消退。关节炎症消退后不留残疾，复发者少见。在关节炎急性期患者可伴发热、咽痛，心慌、血沉增快及C-反应蛋白增高等表钡，病情好转后可恢复至正常。类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA)是一种慢性系统性疾病,以滑膜组织的异常增生,大量炎性细胞浸润及关节软骨和骨的进行性破坏为特点,其中关节病变是主要的,表现为多发性和对称性,多累及手和足的小关节,尤其近端指间关节,关节软骨及相邻的骨质。风湿性关节炎的发病机理与治疗①疾病开始于致病抗原被T细胞所识别和T细胞的激活；②T细胞增殖和B细胞的活化和增殖，滑膜新生血管的形成，细胞因子产生；③炎症反应的开始和进行，大量炎症细胞向滑膜组织聚集，形成明显的滑膜炎症，细胞因子大量产生，放大炎症反应；④滑膜炎症反应加剧，血管翳形成并侵入软骨，软骨细胞被激活，血管翳细胞及软骨细胞释放蛋白酶，破坏软骨；⑤软骨下骨组织侵蚀，关节结构破坏。国际抗风湿联盟对ＲＡ的治疗分类：1、改善症状的抗风湿药(ＳＭＡＲＤｓ)：抗炎、镇痛。2、控制疾病的抗风湿治疗(ＤＣＡＲＴ)：能有效作用于关节滑膜、阻止骨质侵袭、改善关节功能。70%左右的ＲＡ患者经过反复发作后最终出现关节畸形、功能障碍。超敏反应Ⅰ型：速发型Ⅱ型：细胞溶解型，细胞毒型Ⅲ型：免疫复合物型Ⅳ型：迟发型系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus）：是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统累及是SLE的两个主要临床特征，SLE的表现多种多样：反复高热或长期低热，面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑，口腔粘膜点状出血、糜烂或溃疡，关节肿胀、酸痛。SLE还常常侵犯胸膜、心包、心腔、肾脏，对神经系统、血液系统、消化系统造成不同程度的损害。SLE的另一个特点是，它特别青睐青壮年，尤其是青年女性。一般性炎症模型（清热药）免疫性炎症模型大鼠佐剂性关节炎胶原诱导的关节炎抗原诱导的关节炎大鼠被动转移性关节炎三、常用实验方法抗炎其他：抗炎药物作用机理的研究（清热药）镇痛实验（解表药）第二节常用药物独活独活主要含有挥发油和香豆素。挥发油中主要含单萜类及其衍生物，占总挥发油的22.23%，倍半萜类及其衍生物，占总挥发油的17.26%。香豆素化合物主要为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素、双香豆素。此外还含有植物甾醇、有机酸和糖类化合物。独活辛、苦，性微温。归肾、膀胱经。具有祛风除湿，通痹止痛之功效。药理作用1.抗炎作用独活水煎液（1.5g/kg）灌胃7天后，对小鼠急性腹膜炎和耳肿胀有明显的抗炎作用。独活挥发油（100mg/kg）对大鼠角叉菜胶所致足肿胀有明显的抑制作用，且作用时间可维持4小时以上。2.镇痛作用独活具有镇痛作用。独活水煎液（1.5g/kg）灌胃7天后，对醋酸扭体实验小鼠的镇痛作用明显。独活的提取物（24.9mg/kg-99.6mg/kg相当于生药量1.17g/kg-4.68g/kg）灌胃给药30分钟、45分钟、60分钟，均能提高热刺激引起的小鼠疼痛的阈值和痛阈百分率。独活的提取物（剂量同上）灌胃给药3天后，明显减少醋酸腹腔注射引起的小鼠扭体反应次数。3.抑制免疫功能独活对晶体牛血清白蛋白引起的Ⅲ型超敏反应和2、4-二硝基氯苯所致的迟发型超敏反应有显著抑制作用。独活提取物（8.9mg/-35.6mg/kg相当于生药量0.42g/kg-1.68g/kg）灌胃给药10天后，对晶体牛血清白蛋白（BSA）所致家兔急性血清病（Ⅲ型超敏反应）的尿蛋白排出量显著减少；对2、4-二硝基氯苯所致小鼠迟发型超敏反应的耳廓肿胀有显著的抑制作用。4.其他作用(1)延缓脑衰老(2)抑制肠平滑肌作用独活挥发油对乙酰胆碱所致豚鼠回肠平滑肌痉挛有抑制作用。现代应用风湿性关节炎雷公藤雷公藤主要含有生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜类化合物。生物碱类成分主要有雷公藤碱(wilfordine)雷公藤次碱(wliforine)等。二萜类成分是雷公藤生物活性和毒性主要成分，主要有雷公藤甲素(triptolide)雷公藤乙素(tripdiolide)等。三萜类成分主要有雷公藤内酯甲(wilforlideA)、雷公藤内酯乙(wilforlideB)等；倍半萜类成分主要雷公藤素(wilformide)等。除此之外，尚含有雷公藤总苷，谷甾醇、多糖及挥发油等化合物。药理作用1．抗炎作用血管通透性增加、炎症细胞趋化、前列腺素（PGE2）和其他炎症介质的产生和释放、血小板聚集及炎症后期的纤维增生等具有明显的抑制作用。雷公藤总苷是雷公藤抗炎作用主要有效成分之一。雷公藤的抗炎作用是通过兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统、促进肾上腺皮质激素释放实现的。2.抑制免疫作用（1）对T细胞的增殖有抑制作用（2）抑制B细胞增殖和抗体生成作用（3）雷公藤甲素能通过抑制TNF-α的生成，进而抑制IL-6的生成，抑制炎症反应。（4）雷公藤及其提取物能使大鼠胸腺、脾脏、淋巴器官萎缩，淋巴组织内淋巴细胞坏死，数目减少3.抗肿瘤作用4.抗生育5.其他作用（1）抗菌作用：雷公藤对金黄色葡萄球菌，607分枝杆菌、枯草杆菌、无核杆菌有明显的抑制作用，对革兰阴性菌也有一定作用。对真菌尤其是皮肤白色念珠菌有显著抑制作用。抑菌主要成分是雷公藤红素。（2）抗艾滋病作用雷公藤生物碱具有很强的抗艾滋病作用。现代应用1.类风湿性关节炎2.银屑病3.红斑狼疮4.贝赫切特综合征贝赫切特综合征又称白塞氏综合征，是一种病因不明的以小血管炎为基本病变、多系统损害的炎症疾病，其典型表现为眼、口、生殖器三联征，又伴有可以导至这各表现的基础病，如溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎等。本病以青壮年女性多见。5.过敏性皮肤病秦艽一、概述功能与主治主要成分祛风湿、清湿热、止痹痛秦艽碱甲、秦艽碱乙秦艽碱丙、挥发油风湿痹痛，筋脉拘挛，骨节酸痛，骨蒸潮热，小儿疳积发热二、主要药理作用1、与功效主治相关的药理作用（1）抗炎有效成份：秦艽碱甲作用特点：对急性炎症模型有明显抑制作用作用机制：兴奋下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴，促进ACTH分泌。（2）、镇痛有效成份：秦艽碱甲作用特点：作用时间较短（3）、对免疫功能的影响秦艽对机体免疫功能具有抑制作用。秦艽水煎液（30g/kg生药量）连续灌胃7天，能明显抑制绵羊红细胞（SRBC）所致的小鼠迟发超敏反应（DTH）和明显降低小鼠的胸腺指数。三、现代应用1.风湿性关节炎和类风湿性关节炎2.小儿急性黄疸型传染性肝炎防己一、概述功能与主治主要成分利水消肿，祛风止痛粉防己碱、粉防己碱汉防已丙素、轮环藤酚碱等。水肿脚气、小便不利湿疹疮毒、风湿痹痛二、主要药理作用1、与功效主治相关的药理作用（1）抗炎有效成份：粉防己碱、防己诺林碱作用特点：对一般性炎症早中期有抑制作用作用机制：与促进肾上腺皮质功能，拮抗钙和钙调素抑制PLA2有关。(2)抑制免疫粉防己具有抑制免疫功能作用。体实验结果表明，粉防己醇提物（0.1mg/ml、1mg/ml）对小鼠脾脏和胸腺淋巴细胞增殖均有抑制作用(3)对心血管系统的作用1）降血压作用降压作用与直接扩张外周血管有关2）抗心肌缺血及再灌注损伤3）抗心率失常4）拮抗Ca2+通道作用（4）抗脑缺血作用（5）其他作用抗肿瘤及MDR抗糖尿病作用抗纤维及胶原增生作用抗血小板聚集及凝血作用抗肾缺血再灌注肾损伤现代应用1.高血压病2.心绞痛3.阵发性室上性心动过速4.矽肺5.肝硬化门脉高压五加皮一、概述功能与主治主要成分祛风湿，补肝肾，强筋骨刺五加糖苷、紫丁香苷、棕榈酸、亚油酸等