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第十一章温里药暨南大学药学院聂红博士要求了解温里药的概念；掌握温里药的主要药理作用及附子的有效成分、药理作用及应用；熟悉干姜、肉桂、吴茱萸的有效成分、药理作用及应用。第节概述[定义]以温里祛寒为主要作用，治疗里寒证的药物药性辛温，归脾、胃、肝、肾经[功效]辛散温通散寒止痛补火助阳[主治]寒邪内盛心肾阳衰里寒证一是寒邪入里，脾胃阳气受抑因脾主运化水谷，故常见心腹胀满、脘腹疼痛、呕吐泄泻等消化功能失调表现，宜温中散寒。二是心肾阳气虚弱，寒从内生见腰膝酸痛、四肢浮肿、小便不利等；尤其心肾阳衰，见汗出不止、四肢厥冷、呼吸微弱、脉微欲绝等的“亡阳证”，必须温肾回阳，回阳救逆。“亡阳证”与现代医学中的休克有相似的表现。主要药理作用：1.对心血管系统的作用附子及其方剂四逆汤(附子、干姜、甘草)具有“回阳救逆”和“温心阳”的功效，用于心阳衰微及亡阳证；心阳衰微与现代医学中的心力衰竭、缓慢型心律失常等病相似；实验证明，附子、乌头、干姜、肉桂等对心血管系统均有明显的作用，这与其含去甲乌药碱兴奋β受体有关。(1)强心心脏：温里药对心脏的作用主要表现为正性肌力、正性频率和正性传导作用。如附子及其制剂可使心肌收缩力增强，心率加快，心输出量增加;亦能使培养的心肌细胞搏动频率及振幅增加；(2)扩张血管，改善循环附子、肉桂等温里药可扩张脑血管，增加脑血流量；提高小鼠耐缺氧能力；部分温里药所含的挥发油或辛辣成分可使体表血管、内脏血管扩张，改善循环，使全身产生温热感。（3）抗休克附子、肉桂等及其复方对失血性、内毒素性、心源性及肠系膜上动脉夹闭性等休克能提高动脉压，延长实验动物存活时间和存活百分率。此外，对单纯缺氧性、血管栓塞性休克等亦有明显的防治作用。温里药抗休克的作用机制主要与其强心、扩张血管及改善微循环有关。2.对消化系统的作用温里药的健胃、驱风和兴奋消化功能与其主治里寒证水谷不化、心腹胀满、脘腹冷痛及泄泻等完全吻合。（1）改善消化功能a.温里药大多具有健胃驱风作用。干姜的芳香和辛辣成分能直接刺激口腔和胃粘膜引起局部血液循环改善，胃液分泌增加，胃蛋白酶活性和唾液淀粉酶活性增加，胃肠蠕动增强，有助于提高食欲和促进消化，排出胃肠积气；b.丁香、高良姜、草豆蔻可增加胃酸排出量，提高胃蛋白酶活力。干姜、肉桂、吴茱萸、丁香、胡椒等有健胃驱风作用，对胃肠道有温和的刺激作用，能使肠管兴奋，增加胃肠张力蠕动，利于胃肠积气排出;c.干姜、肉桂、高良姜等还能促进胆汁分泌，有助于食物的消化和吸收。（2）镇吐干姜浸膏可抑制硫酸铜所致犬的呕吐；吴茱萸、丁香亦有止吐作用。附子、丁香、小茴香等能抑制小鼠的胃排空运动。3、兴奋肾上腺皮质系统附子、肉桂、干姜对垂体-肾上腺皮质系统有兴奋作用。4、抗炎、镇痛附子、肉桂、干姜等均有不同程度的抗炎和镇痛作用。**温里药的强心、升高血压、扩张血管、增加血流量和增强交感-肾上腺系统的功能等作用是其补火助阳、温里祛寒的药理学基础；**抗溃疡、增强胃肠功能、调节胃肠运动、抗炎、镇痛等是温中止痛的药理学基础；**抗心肌缺血、改善循环是温通血脉的药理学依据。第节常用药物一、附子为毛莨科植物乌头子根的加工品。其主根为川乌和草乌的块根。附子中含有多种生物碱。[主要成分]1.乌头碱、中乌头碱、次乌头碱等。乌头碱经水解后变为毒性较小的苯甲酰乌头胺，继续水解则生成乌头原碱。乌头原碱的毒性为乌头碱的1/2000；2.消旋去甲乌药碱、氯化甲基多巴胺、去甲猪毛菜碱(去甲鹿尾草碱)等活性成分。附子经炮制后，生物碱含量减少，其毒性亦大为降低，但活性成分不受影响。性大热，味辛、甘，有毒，归心、肾、脾经[功效]回阳救逆温火助阳逐风寒湿邪[主治]亡阳虚脱肢冷脉微阳痿宫冷心腹冷痛虚寒吐泻阴寒水肿寒湿痹痛1．对心血管系统的影响（1）改善心功能强心：采用中药血清药理学研究方法观察附子对离体豚鼠左心房收缩力的影响时，结果发现，口服附子粗制剂后动物血清有明显增强心肌收缩力和加快心肌收缩速度的作用，给药2h后作用达高峰。去甲乌药碱：兴奋β受体（部分）去甲猪毛菜碱：兴奋α、β受体，α受体较弱氯化甲基多巴胺：兴奋α受体（2）抗心律失常附子正丁醇提取物、乙醇提取物及水提取物均对氯仿所致小鼠室颤有预防作用。其中尤以水提物作用作用最为明显。（3）抗心肌缺血附子静脉给药，可显著降低急性实验性心肌缺血犬的心电图S-T段升高现象，减少心肌缺血的范围和程度。（4）抗休克附子对失血性休克、内毒素性休克、心源性休克及肠系膜上动脉夹闭性休克能提高平均动脉压，延长其存活时间和存活百分率。对内毒素休克犬能明显改善每搏输出量、心输出量和心脏指数。对缺氧性、血栓闭塞性休克等亦有明显保护作用。此作用与附子强心、扩张血管、改善微循环等有关。2.抗炎附子煎剂对巴豆油所致小鼠耳廓炎症，甲醛所致大鼠脚跖肿胀有显著抑制作用。3．镇痛生附子及乌头碱能抑制醋酸所致的小鼠扭体反应。生附子能明显提高小鼠尾根部加压致痛法的痛阈值。4.兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统，提高抗应激能力5.增强交感神经的反应性附子水提物对动物**阴虚样模型甲状腺素机能亢进、氢化可的松Ⅰ型模型所致的β受体数增加及环磷酸腺苷(cAMP)系统对异丙肾上腺素的反应性升高，可使进一步升高。**阳虚样模型(小鼠甲状腺机能减退模型)M受体增多及环磷酸鸟苷(cGMP)系统反应性增强则使其抑制，使之趋于正常。*阴虚时交感神经－β受体－cAMP系统功能偏亢*阳虚时副交感神经－M受体－cGMP系统偏亢所以附子可使阴虚证进一步恶化，使阳虚证得到改善。这在一定程度上从分子水平阐明了附子的助阳原理。一、阴虚模型原理：甲状腺机能亢进中医临床辨证多属“阴虚”，“阴虚”时β受体－cAMP系统功能偏亢；M受体－cGMP系统功能偏衰.滋阴药知母、生地可对此产生双向调节作用而达到滋阴效果。阴虚内热的“热”可能是Na+，K+－ATP酶活性过高的一种表现。临床上阴虚内热采用泻火药治疗。知母是一典型滋阴泻火药。(知母总皂苷)方法：1.用大剂量甲状腺素给小鼠皮下注射，共4天。断头处死前10分钟，再注射异丙肾上腺素。用放免方法测定cAMP含量2.隔日给小鼠皮下注射T3,共6天.取脑,制备膜受体蛋白.然后用γ计数仪计数AMP数，求得β受体结合位点数和M受体结合位点数3.Na+，K+-ATP酶活性的影响先制备10％人红细胞悬液，然后测定红细胞对Rb+的摄取活性。(体外).知母能抑制Rb+摄取率二、阳虚模型原理给予小鼠一段时间甲状腺素合成抑制剂他巴唑，使甲状腺素合成减少，出现甲减。细胞内M受体－cGMP系统功能偏亢，附子、肉桂能降低cGMP系统的反应性，从而使cGMP水平降低。取小鼠，每天饮用他巴唑，2-3月,至造模成功。然后给与药物，连续10-14天。断头采血前6min给小鼠皮下注射氨甲酰胆碱，测定cGMP含量。肾阳虚模型大剂量氢化可的松促进动物蛋白质、脂肪的大量分解，降低糖的利用及抑制免疫等作用，使动物出现类似于阳虚的症状和体征，造成“肾阳虚”动物模型。100mg/kg豚鼠肌内注射，连续24-26日。观察对豚鼠听觉功能的影响。实验结果说明：该模型给中医“肾”与耳的关系提供了一个侧面，为中医“补肾治耳”提供实验依据。其他镇静延长环己巴比妥的睡眠时间，抑制小鼠自发活动。局麻附子、乌头和乌头碱能刺激局部皮肤，使皮肤粘膜的感觉神经末梢呈兴奋现象，产生瘙痒与灼热感，继之麻醉，丧失知觉。现代应用1、休克休克的症状与中医的“亡阳证”相似，以附子为主组成的回阳救逆代表方四逆汤、参附汤治疗各种休克均有肯定的疗效。可以恢复正常血压，改善末梢循环2、缓慢型心律失常3、风湿性关节炎、关节痛、腰腿痛、神经痛不良反应附子毒性较大，主要由乌头碱类生物碱引起。常见中毒症状主要以神经系统、循环系统和消化系统的表现为主，常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头昏眼花、口舌、四肢及全身发麻、畏寒。严重者出现瞳孔散大、视觉模糊、呼吸困难、手足抽搐、躁动、大小便失禁、体温及血压下降等。附子经过炮制，乌头碱类生物碱含量大大降低，毒性也明显降低。附子、干姜、甘草组成的四逆汤比附子单用毒性降低。乌头碱心脏毒性较大，心电图表现为一过性心率减慢、房性、室性期外收缩和心动过速，以及非阵发性室性心动过速和心室颤动等。乌头碱对心脏的毒性是使心肌细胞Na+通道开放，加速Na+内流，促使细胞膜去极化，提高自律组织快反应性细胞的自律性，而导致心律失常。肉桂为樟科植物肉桂的干燥树皮[主要成分]挥发油,主要含桂皮醛、桂皮酸、少量乙酸桂皮酯、乙酸苯丙酯、香豆素等。性大热，味辛、甘，归脾、心、肝经[功效]补火助阳引火归源散寒止痛活血通络[主治]阳痿、宫冷腰膝冷痛肾虚作喘心腹冷痛虚寒吐泻经闭、通经1、对心血管系统的影响1）改善心功能抗心肌缺血促进交感神经末梢释放儿茶酚胺，增强心肌收缩力，增加心率。2)扩张血管，降低血压3)抗心肌炎2、对消化系统作用1)增强消化功能2)抗溃疡抑制大鼠胃液分泌和胃蛋白酶活性，增加胃黏膜氨基己糖的含量，促进胃黏膜血流量，抑制溃疡形成。3)抑制胃肠运动肉桂水煎液可抑制大鼠和小鼠的小肠蠕动，显著抑制炭末推进率。3、兴奋内分泌系统4、抗炎、镇痛现代应用1.胃肠功能失调2.支气管哮喘、慢性支气管炎3.腰痛干姜为姜科植物姜的干燥根茎[主要成分]挥发油，主要含姜烯、姜醇、姜酮等性热，味辛，归脾、胃、心、肺经[功效]温中散寒回阳通脉燥湿消痰[主治]脘腹冷痛呕吐泄泻肢冷微脉痰饮咳喘1、对消化系统的影响（1）对胃肠道平滑肌的作用干姜含芳香性挥发油，对消化道有轻度刺激作用，可使肠张力、节律及蠕动增强。干姜浸膏对乙酰胆碱、组胺、氯化钡所致豚鼠离体肠管痉挛有抑制作用。（2）助消化给犬灌服生姜煎剂能使胃液和游离酸分泌增加，脂肪分解酶的活性加强。干姜还能增强唾液分泌，增强对淀粉的消化力。（3）抗溃疡干姜水煎液给大鼠灌服，对应激性溃疡、醋酸诱发胃溃疡、幽门结扎胃溃疡均有明显抑制作用。（4）利胆保肝干姜醇提物经口或十二指肠给药均能明显增加胆汁分泌量，维持时间长。2.对心血管系统的影响（1）加强心肌收缩力（2）扩张血管，降低血压（3）抗缺氧3．镇痛干姜醚提物、水提物都有镇痛作用。给小鼠灌服干姜醚提物或水提物，均能使醋酸引起的小鼠扭体反应次数减少，且呈量效关系。同时还能延长小鼠热刺激痛觉反应潜伏期。4.抗炎、抗过敏干姜水提取物、醚提取物、挥发油都有明显的抗炎作用。现代应用1.晕车、晕船2.肠炎3.呕吐吴茱萸为芸香科植物吴茱萸、石虎或疏毛吴茱萸的将近成熟的果实[主要成分]吴茱萸烯、罗勒烯、吴茱萸内酯等性热，味辛、苦，归肝、脾、胃、肾经[功效]散寒止痛温中止呕助阳止泻[主治]厥阴头痛寒疝腹痛寒湿脚气经行腹痛脘腹胀痛呕吐吞酸五更肾泄外治口疮1、对消化系统的影响（1）双向调节胃肠平滑肌吴茱萸煎剂小剂量可兴奋家兔离体肠平滑肌收缩，较大剂较大剂量能对抗乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、组胺兴奋肠肌的作用。（2）抗溃疡灌胃吴茱萸有抗盐酸性、消炎痛加乙醇性胃溃疡作用；对水浸应激性及结扎性胃溃疡有抑制形成倾向。（3）保肝吴茱萸灌胃可对抗四氯化碳诱发的急性肝损伤，降低转氨酶；同时有短暂促进胆汁分泌作用。2．镇痛吴茱萸煎剂、吴茱萸碱、吴茱萸内酯、吴茱萸次碱、异吴茱萸碱均有一定的镇痛作用，能显著延长热板痛觉反应时间及减少醋酸扭体次数。吴茱萸醇提物静脉注射可提高电刺激齿髓的痛阈值。3．降低血压吴茱萸对正常及肾型高血压动物均有较好的降压作用。其醇提物静脉注射，血压先一过性升高，然后迅速下降，并增加颈动脉血流量。其降压作用主要与扩张外周血管有关，同时可促进组胺释放。现代应用1.呕吐、消化不良2.高血压3.婴幼儿腹泻思考题简述温里药抗休克的作用机理。简述温里药“助阳”、“散寒”，治疗四肢厥逆（冷）的药理学基础。简述附子的不良反应。