肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014版)

·指南与解读·肿瘤治疗相关呕吐防治指南（２０１４版）中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（ＣＲＰＣ）中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会（ＡＳＭＣ）　　【关键词】　抗肿瘤药物；　化疗所致恶心呕吐；　放疗所致恶心呕吐；　阿片类药物所致恶心呕吐；　手术所致恶心呕吐；　预防和治疗中图分类号：Ｒ７３０􀆰５　　文献标识码：Ａ　　文章编号：１００９－０４６０（２０１４）０３－０２６３－１１１　概述多种抗肿瘤治疗，包括化疗、分子靶向药物治疗、止痛治疗、放疗以及手术等，都可能引起患者恶心呕吐。恶性肿瘤患者并发肠梗阻、水电解质紊乱和脑转移等，也可发生不同程度的恶心呕吐。恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，降低患者的生活质量和对于治疗的依从性，并可能造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻，增加患者对治疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗。因此，积极、合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐，将为肿瘤治疗的顺利进行提供保障。近年来，对于肿瘤治疗相关呕吐的机制研究和新药研发已有长足的进步，但是仍然存在着许多不足，例如爆发性呕吐和难治性呕吐的治疗，恶心的机制及其治疗等，都需要进一步研究。无论是化疗、放疗、阿片类药物或术后恶心呕吐，其确切机制目前仍不完全清楚；目前有关恶心呕吐病理生理机制大多来自化疗药物相关恶心呕吐的研究。２　化疗所致恶心呕吐２􀆰１　化疗所致恶心呕吐的病理生理　呕吐中枢和化学感受器触发区（ｃｈｅｍｏｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒｉｇｇｅｒｚｏｎｅ，ＣＴＺ）可能是产生恶心和呕吐的中枢机制。除ＣＴＺ的传入信号之外，化疗药物刺激胃和近段小肠粘膜，肠嗜铬细胞释放神经递质刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维，将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核，或间接通过ＣＴＺ启动呕吐反射。来自中枢神经系统的直接刺激时，前庭系统的传入信号也可以诱导呕吐。神经递质及其受体在呕吐形成中也发挥着重要作用。与化疗所致恶心呕吐（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｄｕｃｅｄｎａｕｓｅａａｎｄｖｏｍｉｔｉｎｇ，ＣＩＮＶ）关系最密切的神经递质为５⁃羟色胺（５⁃ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，５⁃ＨＴ）、Ｐ物质和大麻素，其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。近年来认为５⁃ＨＴ是在ＣＩＮＶ，特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质，在迷走神经传入纤维、ＣＴＺ及孤束核中均有多种５⁃ＨＴ受体。Ｐ物质属于激肽家族的调节多肽，能够结合神经激肽（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ，ＮＫ）受体，在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。不同的神经递质在不同的呕吐类型中的作用和重要性存在差别。例如顺铂化疗后８～１２ｈ的ＣＩＮＶ主要由５⁃ＨＴ起介导作用，延迟性ＣＩＮＶ则以Ｐ物质起主导作用。化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放，在延迟性ＣＩＮＶ中也起到重要的作用，故临床上常利用糖皮质激素的强大抗炎效应来防治延迟性ＣＩＮＶ。恶心的机制可能与呕吐不完全一样，可能有不同的神经通路，但确切的机制仍不清楚。临床上对于化疗所致恶心和呕吐常通常同时进行防治。２􀆰２　化疗所致恶心呕吐的类型　按照发生时间，ＣＩＮＶ通常可以分为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性５种类型。急性恶心呕吐一般发生在给药数分钟至数小时，并在给药后５～６小时达高峰，但多在２４小时内缓解。延迟性恶心呕吐多在化疗２４小时之后发生，常见于顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素化疗时，可持续数天。预期性恶心呕吐是指患者在前一次化疗时经历了难以控制的ＣＩＮＶ之后，在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐，是一种条·３６２·　临床肿瘤学杂志２０１４年３月第１９卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．３　件反射，主要由于精神、心理因素等引起。预期性恶心呕吐往往伴随焦虑、抑郁，与以往ＣＩＮＶ控制不良有关，发生率为１８％～５７％，恶心比呕吐常见。由于年轻患者往往比老年患者接受更强烈的化疗，并且控制呕吐的能力较差，容易发生预期性恶心呕吐。爆发性呕吐是指即使进行了预防处理但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治疗”。难治性呕吐是指以往的化疗周期中使用预防性和／或解救性止吐治疗失败，而在接下来的化疗周期中仍然出现呕吐。２􀆰３　抗肿瘤药物的催吐性分级　抗肿瘤药物所致呕吐主要取决于所使用药物的催吐潜能。一般可将抗肿瘤药物分为高度、中度、低度和轻微４个催吐风险等级，是指如不予以预防处理呕吐发生率分别为＞９０％、３０％～９０％、１０％～３０％和＜１０％。抗肿瘤药物的催吐性分级参见表１和表２。表１　抗肿瘤药物的催吐性分级［１⁃２］细胞毒类药物级别药物静脉给药口服给药高度催吐危险（呕吐发生率＞９０％）顺铂ＡＣ方案（阿霉素或表阿霉素＋环磷酰胺）环磷酰胺≥１５００ｍｇ／ｍ２卡莫司汀＞２５０ｍｇ／ｍ２阿霉素＞６０ｍｇ／ｍ２表阿霉素＞９０ｍｇ／ｍ２异环磷酰胺≥２ｇ／ｍ２氮芥氮烯咪胺（达卡巴嗪）丙卡巴肼六甲蜜胺中度催吐危险（呕吐发生率３０％～９０％）白介素⁃２＞１２００万～１５００万ＩＵ／ｍ２阿米福汀＞３００ｍｇ／ｍ２苯达莫司汀卡铂卡莫司汀≤２５０ｍｇ／ｍ２环磷酰胺≤１５００ｍｇ／ｍ２阿糖胞苷＞２００ｍｇ／ｍ２奥沙利铂甲氨喋呤≥２５０ｍｇ／ｍ２阿霉素≤６０ｍｇ／ｍ２表阿霉素≤９０ｍｇ／ｍ２伊达比星异环磷酰胺＜２ｇ／ｍ２α干扰素≥１０００万ＩＵ／ｍ２伊立替康美法仑更生霉素柔红霉素环磷酰胺替莫唑胺低度催吐危险（呕吐发生率１０％～３０％）阿米福汀≤３００ｍｇ／ｍ２白介素⁃２≤１２００万ＩＵ／ｍ２卡巴他赛阿糖胞苷（低剂量）１００～２００ｍｇ／ｍ２多西他赛阿霉素（脂质体）足叶乙甙５⁃氟尿嘧啶氟尿苷吉西他滨α干扰素＞５００万ＩＵ／ｍ２，＜１０００万ＩＵ／ｍ２依沙比酮１甲氨喋呤＞５０ｍｇ／ｍ２，＜２５０ｍｇ／ｍ２丝裂霉素米托蒽醌紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞喷司他丁普拉曲沙２塞替派拓扑替康卡培他滨替加氟氟达拉滨沙利度胺足叶乙甙来那度胺轻微催吐危险（呕吐发生率＜１０％）门冬酰胺酶博来霉素（平阳霉素）克拉屈滨（２⁃氯脱氧腺苷）阿糖胞苷＜１００ｍｇ／ｍ２长春瑞滨地西他滨右雷佐生３氟达拉滨α干扰素≤５００万ＩＵ／ｍ２苯丁酸氮芥羟基脲美法仑硫鸟嘌呤甲氨蝶呤　注：１：半合成埃坡霉素β内酰胺类似物，属于抗有丝分裂药物，其作用机制与紫杉醇类药物类似；２：一种新型叶酸类似代谢物的靶向抑制剂，它不仅能完全抑制二氢叶酸还原酶（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＤＨＦＲ），还可竞争性地抑制叶酰聚谷氨酰合成酶的聚麸胺（Ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｙｌａｔｅｄ）作用，阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成，干扰ＤＮＡ的合成；３：右丙亚胺是心脏保护剂　　多种抗肿瘤药物的合并使用时以及多周期化疗后，都有可能增加恶心呕吐的发生率。２􀆰４　化疗所致恶心呕吐的其他相关因素　化疗药物、方案和患者自身状况均可影响ＣＩＮＶ的发生。化疗方案中化疗药物的自身催吐潜能在ＣＩＮＶ中是最重要的因素；每一种药物的剂量强度、剂量密度、输注速度和给药途径等不同，其催吐潜能也不尽相同。与ＣＩＮＶ有关的患者自身因素，包括性别、年龄、·４６２·　临床肿瘤学杂志２０１４年３月第１９卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．３　表２　分子靶向药物的催吐性分级［２］分子靶向药物级别药物静脉给药口服给药高度催吐危险（呕吐发生率＞９０％）－－中度催吐危险（呕吐发生率３０％～９０％）阿仑珠单抗伊马替尼低度催吐危险（呕吐发生率１０％～３０％）硼替佐米西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗舒尼替尼拉帕替尼依维莫司轻微催吐危险（呕吐发生率＜１０％）贝伐珠单抗吉非替尼索拉非尼厄洛替尼酒精摄入史、焦虑、体力状况、晕动病、基础疾病以及既往化疗的呕吐控制等。其中既往化疗过程中恶心呕吐的控制是特别重要的因素，可能影响到当次化疗中发生预期性和延迟性呕吐。与老年患者相比，年轻患者发生恶心和呕吐的频率较高，呕吐更难控制。有长期和大量酒精摄入（每天１００ｇ酒精）的患者，呕吐控制较为有效。女性与男性相比，恶心呕吐的发生风险更高。在以上多种相关因素中，化疗类型、年龄较轻以及女性是发生ＣＩＮＶ的独立风险因素。２􀆰５　化疗所致恶心呕吐的治疗原则　（１）预防为主：在肿瘤相关治疗开始前，应充分评估呕吐发生风险，制定个体化的呕防治方案。如在化疗前给予预防性的止吐治疗；在末剂化疗后，接受高度和中度催吐风险药物进行化疗的患者，恶心、呕吐风险分别至少持续３天和２天。因此在整个风险期，均需对呕吐予以防护。化疗所致恶心呕吐预防概要见表３（本指南中证据／推荐等级见表４）。（２）止吐药的选择：主要应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风险、既往使用止吐药的经历以及患者本身因素。（３）对于多药方案，应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药。联合应用若干种止吐药能够更好地控制恶心和呕吐，特别是采用高度催吐化疗时。（４）在预防和治疗呕吐的同时，还应该注意避免止吐药物的不良反应。（５）良好的生活方式也能缓解恶心／呕吐，例如少吃多餐，选择健康有益的食物，控制食量，不吃冰冷或过热的食物等。（６）应注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其他影响因素：部分或者完全性肠梗阻；前庭功能障碍；脑转移；电解质紊乱：高钙血症，高血糖，低钠血症等；尿毒症；与阿片类药物联合使用；肿瘤或者化疗（如长春新碱），或者其他因素如糖尿病引起的胃轻瘫；心理因素：焦虑、预期性恶心／呕吐等。表３　预防化疗所致恶心呕吐概要［１⁃２］静脉化疗催吐风险急性延迟性证据／推荐级别高度（呕吐发生率＞９０％）５⁃ＨＴ３ＲＡ＋ＤＸＭ＋ＮＫ⁃１ＲＡ±劳拉西泮±Ｈ２受体拮抗剂或质子泵抑制剂ａＤＸＭ＋ＮＫ⁃１ＲＡ±劳拉西泮±Ｈ２受体拮抗剂或质子泵抑制剂ａ１中度（呕吐发生率３０％～９０％）５⁃ＨＴ３ＲＡ＋ＤＸＭ±ＮＫ⁃１ＲＡｂ±劳拉西泮±Ｈ２受体拮抗剂或质子泵抑制剂ａ５⁃ＨＴ３ＲＡ＋ＤＸＭ±ＮＫ⁃１ＲＡｂ±劳拉西泮±Ｈ２受体拮抗剂或质子泵抑制剂ａ２Ａ低度（呕吐发生率１０％～３０％）ＤＸＭ；甲氧氯普胺；丙氯拉嗪±劳拉西泮±Ｈ２受体拮抗剂或质子泵抑制剂ａ无常规预防２Ａ轻微（呕吐发生率＜１０％）无常规预防无常规预防２Ａ口服化疗催吐风险急性延迟性证据／推荐级别高度⁃中度５⁃ＨＴ３ＲＡ±劳拉西泮±Ｈ２受体拮抗剂或质子泵抑制剂ａ无常规预防２Ａ低度⁃轻微无常规预防无常规预防２Ａ　注：５⁃ＨＴ３ＲＡ：５⁃ＨＴ３受体拮抗剂；ＤＸＭ：地塞米松；ＮＫ⁃１ＲＡ：ＮＫ⁃１受体拮抗剂；ａ：Ｈ２受体拮抗剂或质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者；ｂ：ＮＫ⁃１受体拮抗剂仅选择性用于的中度催吐风险的部分患者，例如卡铂≥３００ｍｇ／ｍ２、环磷酰胺≥６００⁃１０００ｍｇ／ｍ２、阿霉素≥５０ｍｇ／ｍ２·５６２·　临床肿瘤学杂志２０１４年３月第１９卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．３　表４　证据及推荐等级［１］等级描述级别１基于高水平证据，专家组有统一的共识级别２Ａ基于低水平证据（包括临床经验），专家组有统一的共识级别２Ｂ基于低水平证据（包括临床经验），专家组无统一的共识（但无重大分歧）级别３基于任何水平证据但专家组存在较大分歧２􀆰６　抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防　（１）高度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：推荐在化疗前采用三药方案，包括单剂量５⁃ＨＴ３受体拮抗剂、地塞米松和ＮＫ⁃１受体拮抗剂。三药方案对于顺铂所致恶心呕吐的预防推荐为１级别，对于其他的高催吐方案均为２Ａ级别。（２）中度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：推荐第１天采用５⁃ＨＴ３受体拮抗剂联合地塞米松，第２和第３天继续使用地塞米松。对于卡铂≥３００ｍｇ／ｍ２、环磷酰胺≥６００～１０００ｍｇ／ｍ２和阿霉素≥５０ｍｇ／ｍ２所致恶心呕吐预防的推荐级别为１；其他的除特殊标注之处，均为２Ａ级别。对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案，例如卡铂≥３００ｍｇ／ｍ２、环磷酰胺≥６００～１０００ｍｇ／ｍ２和阿霉素≥５０ｍｇ／ｍ２，推荐在地塞米松和５⁃ＨＴ３受体拮抗剂的基础上加阿瑞匹坦（２Ａ）。（３）低度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐