线粒体遗传病PPT课件

第8章线粒体遗传病线粒体（mitochondrion）产生ATP信号转导细胞分化细胞凋亡1894年，首次发现线粒体1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNASchatz分离到完整的线粒体DNA1981年，测定人mtDNA的DNA序列1988年，Wallace提出mtDNA突变可引起人类疾病线粒体研究的历史8.1线粒体基因组的分子结构和遗传学特征8.2线粒体疾病8.1线粒体基因组的分子结构和遗传学特征一、线粒体基因组的分子结构1、线粒体的起源内共生假说：线粒体来源于被原始的前真核生物吞噬的好氧性细菌，这种细菌和前真核生物共生，在长期的共生过程中演化成了线粒体。环状结构包括37个基因：2个rRNA（12S、16S）22个tRNA13个与氧化磷酸化有关的蛋白质线粒体中的其他1500余个蛋白是由分散在染色体中的核DNA编码，这些基因编码的线粒体蛋白在细胞质核糖体中合成，通过线粒体蛋白转入系统有选择地运输到线粒体内。2、线粒体基因组(mtDNA)细胞色素b基因细胞色素氧化酶3个亚基基因NADH氧化还原酶7个亚基基因ATP酶2个亚基基因线粒体基因组编码蛋白质的基因L链：tRNAGlu、tRNAAla、tRNAAsn、tRNACys、tRNATyr、tRNASer(UCN)、tRNAGln和tRNAProH链：tRNAPhe、tRNAVal、tRNALeu(UUR)、tRNALeu(CUN)、tRNAIle、tRNAMet、tRNASer(AGY)、tRNATrp、tRNAAsp、tRNALys、tRNAGly、tRNAArg、tRNAHis和tRNAThr线粒体基因组编码tRNA的基因12SrRNA16SrRNA线粒体基因组编码rRNA的基因控制区（controlregion），又称D环区（displacement1oopregion，D-Loop）L链复制起始区线粒体基因组的非编码区D-LOOP两栖类和哺乳类mtDNA中HSP的转录起始位点位于tRNAPhe基因上游35nt处，这一段间隔区中存在一个潜在的ORF，编码一个含26个氨基酸的多肽，相应的RNA长155nt，包含起始密码子ATG和一个线粒体通用的终止密码子。潜在的开放阅读框D-LOOPAUA成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子UGA编码Trp密码子，而不是终止密码子AGA、AGG编码终止密码子，而不是Arg密码子tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子线粒体密码子系统的特性3、线粒体基因突变的类型错义突变：mRNA基因突变蛋白质生物合成基因突变：tRNA或rRNA基因突变碱基突变缺失突变：mtDNA的异常重组或在复制过程中异常滑动所致。插入突变：较少见。缺失、插入突变通常为mtDNA拷贝数大大低于正常，分为常染色体显性或隐性遗传，提示该病是由核基因缺陷所致线粒体功能障碍。拷贝数变异二、线粒体的遗传学特征1、母系遗传受精卵中的mtDNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量传递决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传。线粒体疾病遗传系谱2、线粒体DNA的半自主复制D环复制3、线粒体DNA的转录人类mtDNA有三个启动子，分别是H1、H2和L。两条链均具有编码功能。两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录。两条链各产生一巨大的多顺反子初级转录mRNA。4、线粒体DNA的遗传瓶颈卵母细胞中大约有10万个线粒体，在卵母细胞到卵细胞的发育过程中，线粒体的数目会锐减到100个以下，这个过程被称之为遗传瓶颈效应（geneticbottleneckeffect）。如果通过遗传瓶颈携带某种突变的一个线粒体被保留下来，细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。mtDNA的复制分离5、线粒体DNA的阈值效应同质性（homoplasmy）：每个细胞内的所有mtDNA都相同，全部突变或者全部正常。异质性（heteroplasmy）：在同一细胞里的mtDNA同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA。阈值：在异质性细胞中，异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称为阈值。易受线粒体阈值效应影响的组织器官：中枢神精系统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏。6、线粒体DNA的高突变率mtDNA处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限。mtDNA复制频率较高，复制时不对称。mtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。mtDNA突变率比nDNA高10～20倍8.2线粒体疾病线粒体疾病：由于线粒体呼吸链机能失调导致的一组异质性疾病。这些疾病可由核基因或mtDNA突变引起。线粒体疾病的特征性表现遗传方式复杂。疾病的表现非常复杂。环境因素和遗传背景在疾病的发生发展与表现上有着复杂的影响。一、Leber遗传性视神经病（LHON）Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次报道。主要症状为视神经退行性病变，故又称Leber视神经萎缩。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常。患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。如G11778A（ND4)、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）三个原发突变。11778G→A11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg→His，从而影响线粒体能量的产生。二、氨基糖苷类药物性耳聋氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗生素(aminoglycosideantibiotics，AmAn)而导致的耳聋。主要表现为双耳对称性高频听力损害。氨基糖苷类药物性耳聋的发病机制常规剂量的氨基糖甙类抗生素致聋的分子机理临床上线粒体12SrRNA的m.1555AG和m.1494CT突变可以检测氨基糖甙类抗生素高敏个体，携带该突变的个体本人及其母系亲属均为高危人群。氨基糖苷类药物性耳聋的发病机制线粒体12SrRNA的A1555G和C1494T突变二级结构图三、线粒体突变相关的原发性高血压四、非胰岛素依赖型糖尿病五、MERRF综合征（肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病）六、MELAS综合征（线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作）TheEnd