pumch内科学习班易栓症及抗凝共100页

易栓症由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性或获得性缺陷或存在获得性危险因素而易发生血栓栓塞的疾病或状态。VTE患者易栓症诊断思路易栓症血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞症(VTE)=深静脉血栓(DVT)+肺血栓栓塞(PTE)PTE:致死性或远期并发症严重的疾病DVT远期并发症时间深静脉血栓肺栓塞VTE患者易栓症临床筛查易栓症诊断思路•VTE初发年龄较早(40岁)•有VTE家族史(尤其两位或以上亲属)•复发性VTE•少见部位：颅内、腹腔(肠系膜、门脉、肾)•妊娠期血栓形成•无诱因VTE这些人群应考虑存在遗传性易栓症！遗传性易栓症获得性易栓症√常见的遗传性易栓症抗凝蛋白缺陷蛋白C蛋白S抗凝血酶凝血因子异常FVLeiden(APC-R)FIIG20210A一、遗传性抗凝蛋白缺陷1.抗凝血酶缺乏(AT缺乏)2.蛋白C缺乏(PC缺乏)3.蛋白S缺乏(PS缺乏)二、遗传性凝血因子缺陷1.抗活化的蛋白C症(APC-R)2.凝血酶原G20210A3.遗传性凝血因子(FI、II、VII、VIII、IX、X、XI、vWF)水平升高（高于95％正常上限值）4.异常纤维蛋白原血症5.凝血因子XII缺乏遗传性易栓症三、遗传性纤溶蛋白缺陷1.异常纤溶酶原血症2.组织型纤溶酶原活化物(tPA)缺乏3.纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多四、血型非O型血五、遗传性代谢缺陷1.亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)677T（高同型半胱氨酸血症）2.富组氨酸糖蛋白增多症遗传性易栓症50%10%40%10%50%40%抗凝蛋白缺乏其他/未明APC-R(Geneticdefect?)FVLeiden凝血酶原缺陷中国汉族亚洲其它国家高加索人其他/未明抗凝蛋白缺乏VTE患者遗传性易栓症的检出率易栓症临床筛查VTE患者遗传性易栓症遗传性易栓症实验室检测易栓症诊断思路遗传性易栓症获得性易栓症√遗传性易栓症常用检测项目PT、aPTT、TT、Fib、D-二聚体空腹同型半胱氨酸蛋白C活性蛋白S活性抗凝血酶活性APC-RFVIII:C、vWF:Ag(FXII?)FVLeiden凝血酶原G20210A抗原测定?国内大多医院国内部分医院国外部分医院遗传性易栓症检测注意事项1.不应在血栓急性期进行因子的功能性检测（检测DNA的实验除外）：急性期送测在不适当送检的常见原因中占42.5%(IntJLabHematol.2019)不应在急性期送检的理由：•因消耗或急性炎症，急性期几种凝血成分一过性降低或升高，包括蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、抗凝血酶（AT）和多种凝血因子。•急性期初始抗凝治疗无需等待检测结果。遗传性易栓症检测注意事项2.APC-R第二代检测方法不受肝素或华法林抗凝的影响。3.肝素抗凝下不宜检测抗凝血酶和狼疮抗凝物4.华法林抗凝下不宜检测PC和PS可于抗凝疗程结束，停用华法林1~2周后检测PC，4-6周后检测PS。遗传性易栓症检测注意事项5.分析结果需除外获得性影响因素获得性AT缺乏获得性PC缺乏获得性PS缺乏肝素治疗√华法林治疗/VK缺乏√√口服避孕药√？？雌激素替代治疗？？√妊娠？？√门冬酰胺酶治疗√DIC√√√败血症？√？肝病√√√肾病综合征√？√新生儿√√？VTE患者易栓症诊断思路一、易栓疾病1.抗磷脂综合征2.恶性肿瘤(含隐匿性)3.骨髓增生性疾病4.PNH5.获得性抗凝蛋白缺乏6.获得性凝血因子水平升高7.急性内科疾病(CHF、严重呼吸疾病等)8.炎性肠病二、易栓状态1.年龄增加2.血栓形成既往史3.长时间制动4.创伤及围手术期5.妊娠和产褥期6.口服避孕药及激素替代疗法7.肿瘤放化疗8.中心静脉插管9.使用造血生长因子易栓症临床筛查遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症常见的获得性易栓症易栓症临床筛查VTE患者获得性易栓症获得性易栓症实验室检测易栓症诊断思路遗传性易栓症√一、易栓疾病1.抗磷脂综合征2.恶性肿瘤(含隐匿性)3.骨髓增生性疾病4.PNH5.获得性抗凝蛋白缺乏6.获得性凝血因子水平升高7.急性内科疾病(CHF、严重呼吸疾病等)8.炎性肠病VTE与抗磷脂综合征•VTE合并血小板减少±依赖磷脂的体外凝血试验凝血时间延长，需想到APS•ACA、LA、β2GP1三种常用APS检测组合也只能覆盖80％左右的APS•不能凭一次检测结果诊断或排除APS易栓症临床筛查VTE患者获得性易栓症获得性易栓症实验室检测易栓症诊断思路遗传性易栓症√一、易栓疾病1.抗磷脂综合征2.恶性肿瘤(含隐匿性)3.骨髓增生性疾病4.PNH5.获得性抗凝蛋白缺乏6.获得性凝血因子水平升高7.急性内科疾病(CHF、严重呼吸疾病等)8.炎性肠病VTE患者是否应进行肿瘤筛查？国外有学者提出：未明原因的VTE或血栓性静脉炎，应常规撒网式筛查隐匿性恶性肿瘤，项目一般包括：妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳房X射线造影等。VTE患者是否应进行肿瘤筛查？1.肿瘤筛查的有些操作为有创性；2.结果假阳性会给患者带来精神负担；3.筛查的费用较高。因此，未明原因的VTE患者行撒网式肿瘤筛查的建议尚不成熟。易栓症临床筛查VTE患者获得性易栓症获得性易栓症实验室检测易栓症诊断思路遗传性易栓症√一、易栓疾病1.抗磷脂综合征2.恶性肿瘤(含隐匿性)3.骨髓增生性疾病4.PNH5.获得性抗凝蛋白缺乏6.获得性凝血因子水平升高7.急性内科疾病(CHF、严重呼吸疾病等)8.炎性肠病骨髓增生性疾病1.真性红细胞增多症原发性血小板增多症原发性骨髓纤维化慢性髓细胞白血病2.血常规及血涂片骨髓涂片/骨髓活检染色体/融合基因(JAK2V617F、BCR/ABL)易栓症临床筛查VTE患者遗传性易栓症获得性易栓症遗传性易栓症实验室检测获得性易栓症实验室检测易栓症诊断思路易栓症危险度分析√√遗传性易栓症的VTE相对危险性比较危险因素LETSLITE回顾研究前瞻研究FVLeiden纯合子8024FVLeiden杂合子8.13.7凝血酶原G20210A2.81.9抗凝血酶缺乏5.0Notdone蛋白C缺乏3.13.4FVIII水平升高4.82.6纤维蛋白原水平升高4.00.9FIX水平升高2.8NotdoneFXI水平升高2.2NotdoneFV水平升高1.31.2FVII水平升高0.82.4TAFI水平升高1.71.6D二聚体水平升高2.53.1同型半胱氨酸水平升高2.51.5LETS:LeidenThrombophiliaStudy;LITE:LongitudinalInvestigationofThromboembolismEtiology;TAFI:thrombin-activatablefibrinolysisinhibitor获得性易栓症的VTE相对危险性VTE年发生率按年龄和性别获得性易栓症的VTE相对危险性获得性易栓症的VTE相对危险性抗磷脂抗体阳性血栓发生率：约30~40%静脉血栓危险性：比正常人高约10倍血栓类型:VTE(DVT+PTE)约占70%动脉血栓:缺血性脑卒中冠状动脉血栓形成周围动脉闭塞抗磷脂抗体的VTE危险度LA4~16倍ACA~2.5倍β2GPI？研究的主要局限性：缺乏在大宗前瞻性非选择病例中的研究多数研究的血标本取自血栓事件后，未排除一过性血栓后抗磷脂抗体阳性。Inconclusion,inthisgeneralpopulationsampleelevatedanticardiolipinantibodylevelswasnotariskfactorforsubsequentvenousthrombosis.获得性易栓症的VTE相对危险性易栓症的危险度遗传性易栓症获得性易栓倾向低度杂合子：FVLeiden和凝血酶原基因突变20210A普通外科手术，口服避孕药/妊娠，长途旅行，因子VIII活性升高中度杂合子：PC、PS和AT缺乏肿瘤手术，败血症，长期制动，抗磷脂综合征，骨髓增生性疾病，PNH高度纯合子：FVLeiden和凝血酶原基因突变20210A全髋或膝关节置换，髋部骨折，急性早幼粒细胞白血病极度纯合子或双重杂合子：PC、PS和AT缺乏分泌粘蛋白的腺癌(Trousseausyndrome)多种易栓因素并存危险度增高存在一种以上遗传性易栓因素•FVLeiden+蛋白C缺乏：相对危险性明显增高•FVLeiden+非OO血型：与非FVLeiden+OO血型相比，血栓危险性升高23倍单独非OO血型OR1.7单独FVLeidenOR4.6多种易栓因素并存危险度增高一种遗传性易栓因素+一种获得性易栓因素•FVLeiden杂合子+口服避孕药，危险度增高约34倍单纯FVLeiden杂合子妇女危险度增高4~7倍单纯口服避孕药危险性增高3倍•FVLeiden+绝经后激素替代，危险度增高约10倍，其年危险性大约为1%，而健康女性仅为0.1%多种易栓因素并存危险度增高多种易栓因素并存危险度增高一种以上获得性易栓因素肥胖＋绝经后激素替代易栓症危险度分析的临床意义对于VTE患者长疗程抗凝的指证•一种以上危险因素(不包括同型半胱氨酸升高)•抗凝蛋白(PC、PS、AT)缺乏•抗磷脂抗体综合征•获得性危险因素持续存在•反复发作的VTE•D-二聚体居高不下•少见部位VTE•较强血栓形成家族史易栓症危险度分析的临床意义对于VTE患者抗凝的强度•低强度华法林抗凝：INR目标值1.5～2.0，适用于只有单一弱危险因素，或未找到危险因素患者。•高强度华法林抗凝：INR2.0～3.0，适用于单一强危险因素；多种弱危险因素；男性患者（血栓复发的危险性高于女性）；易栓症临床筛查VTE患者遗传性易栓症获得性易栓症遗传性易栓症实验室检测获得性易栓症实验室检测易栓症危险度分析易栓症诊断思路复发风险评估√易栓症筛查与血栓复发预防Therearecurrentlynorandomizedcontrolledtrialsorcontrolledclinicaltrialsthathaveassessedthebenefit(s)oftestingforthrombophiliaontheriskofrecurrentVTEJTH,2019,8:1191–1192VTE复发的遗传性危险因素VTE复发预测因素•抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺乏•纯合子因子VLeiden携带者•因子VLeiden和凝血酶原G20210复合杂合子携带者VTE复发的遗传性危险因素*LETS研究组初发DVT474名,年龄小于70岁,中数随访期7.3年监测项目：FVIII、FIX、FXI、纤维蛋白原、同型半胱氨酸、PC、PS、AT、FVLeiden、凝血酶原20210A结果：纤维蛋白原升高、抗凝蛋白(PC、PS、AT)缺乏与复发危险性的升高有关，相对危险性分别为1.7和1.8*一项在血栓家族中的随访研究：中数随访期5.6年，抗凝蛋白缺乏者的VTE复发率最高，每年10.5%，FVLeiden最低，每年3.5%VTE复发的临床危险因素•肿瘤相关性VTE•抗磷脂抗体综合征•特发性VTE：年复发率可达7%～10%•以PTE起病•男性•血栓家族史•静脉超声残留异常•D-二聚体水平居高不下VTE复发的临床危险因素VTE复发的临床危险因素不同声音：筛查不能降低复发研究的局限性•未相应延长或加强抗凝治疗•只检测常见易栓因素？•个体易栓因素的影响？•失访JThrombHaemost2019;6:1474–7易栓症临床筛查VTE患者遗传性易栓症获得性易栓症遗传性易栓症实验室检测获得性易栓症实验室检测易栓症危险度分析复发风险评估易栓症诊断思路家族成员易栓症筛查必要性评估√易栓症家庭成员筛查有争议的话题有易栓缺陷的亲属，无血栓发作：处于血栓危险阶段时采用预防性抗凝，可降低VT的发生率；有易栓缺陷的女性亲属：避免口服避孕药或绝经后激素疗法，可降低VT危险性。妊娠期抗凝？至少应对高危遗传性易栓症者的亲属进行检测。Blood2009113:5314-5322易栓症(主要指遗传性)检测的主要不利之处1.有时会给患者带来错误信息，