肿瘤靶向治疗药——尼妥珠单抗介绍-PPT精品文档

尼妥珠单抗人源化的抗-EGFR单克隆抗体肿瘤靶向治疗的新突破古巴分子免疫中心2019.8.29提纲尼妥珠单抗的介绍和其靶点EGFR尼妥珠单抗的基础研究尼妥珠单抗的全球战略EGF（生长因子）疫苗EGFR是HER家族的一个成员尼妥珠单抗的靶向分子－EGFRErbB-1HER1EGFRErbB-2HER2neuErbB-3HER3ErbB-4HER4EGFTGF-αEpiregulinBetacellulinHB-EGFHeregulinsNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinTKTKTK尼妥珠单抗的靶向分子－EGFRC胞外配体结合区TK激酶区跨膜区NTK－EGFR：－癌基因c-erbB1的表达产物－I型受体酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，分子量170KDEGFR广泛的存在于哺乳动物正常上皮细胞表面，除了造血系统细胞，几乎所有组织的细胞都有EGFR表达。大约每个细胞有50,000到100,000个EGFR，EGFR和其配体在细胞周期，血管发生，细胞增殖，分化和存活方面起了极其重要的作用。放射性配体结合分析证明许多种肿瘤细胞过表达EGFR，如结直肠癌，头颈部癌，非小细胞肺癌等，其EGFR数量多达1,000,000到3,000,000。EGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因子，其过表达意味着不良的预后5肺癌(NSCLC)结直肠癌头颈部肿瘤(SCCHN)肿瘤类型%结直肠癌72–89头颈部癌95–100肺癌(NSCLC)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70肾癌50–90EGFr在实体瘤中的表达EGFR在多种实体肿瘤中都有表达Cunninghametal.NEnglJMed2019;351:337–345;Grandisetal.Cancer2019;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol2019;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat2019;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2019(Abstract#283).肿瘤治疗的单克隆抗体药物靶点抗体种类批准的适应症年份Rituximab美罗华(Rituxan)CD20Chimeric,unconjugatedNon-Hodgkin’slymphoma,RheumatoidArthritis2019Trastuzumab赫赛汀(Herceptin)HER2/neuHumanized,unconjugatedBreastcancerwithHER2/neuOverexpression(2019)2019Gemtuzumabozogamicin(Mylotarg)吉姆单抗CD33Humanized,toxinconjugate(calicheamicin)Acutemyeloidleukemia2000Alemtuzumab(Campath)阿仑单抗CD52Humanized,unconjugatedChroniclymphocyticleukemia201990Y-Ibritumomabtiuxetan(Zevalin)CD20Murine,radioisotopeConjugate(yttrium-90)Non-Hodgkin’slymphoma2019131I-Tositumomab(Bexxar)托西莫单抗CD20Murine,radioisotopeConjugate(iodine-131)Non-Hodgkin’slymphoma2019Bevacizumab贝伐单抗(Avastin)VEGFHumanized,unconjugatedColorectalcancer,Non-SmallCellLungBreastcancer201920192019Cetuximab西妥昔单抗(Erbitux)EGFRChimeric,unconjugatedColorectal,HeadandNeck20192019Nimotuzumab尼妥珠单抗(CIMAher)EGFRHumanized,unconjugatedHeadandNeckGlioma20192019Panitumumab(Vectibix)EGFRHuman,unconjugatedColorectal2019尼妥珠单抗是针对EGFR的单克隆抗体，它能同EGFR的细胞外片段的3A抗原表位相结合，竞争性的阻断配体同EGFR的结合，抑制胞内部分的EGFR酪氨酸激酶的活性–IgG1型，分子量150KD–高度人源化：95％–激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞–比内源性配体更高的亲和力(Kd=10-9)–Nimotuzumab－泰欣生是中国生产的第一个人源化单克隆抗体Nimotuzumab（尼妥珠单抗）－泰欣生®尼妥珠单抗的机理Nimotuzumab免疫原性/HAMA鼠源性抗体人源化的单克隆抗体5%/95%嵌合性的单克隆抗体30%/70%人类的抗体HighLow第一个特性：高度的人源化尼妥珠单抗有相对中等度的亲和力，和肿瘤组织具有较高的选择性尼妥珠单抗和EGFR间的解离常数是10-9M，处于有利于抗体结合肿瘤组织的窗口范围，使用更低的剂量能获得同其他单抗相同的治疗作用，同时很少导致皮肤毒性反应如痤疮样皮疹和结膜炎等JOURNALOFCLINICALONCOLOGY(2019)22:1646-1654第二个特性：高度的选择性第三个特性：长的半衰期人血清尼妥珠单抗的半数清除时间(T1/2β)尼妥珠单抗的体外试验抑制肿瘤细胞增生的研究抑制肿瘤细胞血管生成抑制细胞周期：G1期Int.JournalOfCancer101:567-575,2019单抗浓度（g/ml）尼妥珠单抗的体外试验％抑制肿瘤细胞增生的研究48小时内对A431细胞株增生的抑制（%）单抗的浓度(g/mL)h-R3C22510040.32±1.17439.585±0.445抑制肿瘤细胞的血管生成尼妥珠单抗处理后，A431细胞株中VEGF蛋白受抑制尼妥珠单抗下调A431细胞株VEGF表达Int.JournalOfCancer101:567-575,2019尼妥珠单抗的体内研究抑制细胞周期：G1期ControlNimotuzumab流式细胞仪分析显示尼妥珠单抗处理A431细胞株后，S期细胞下降，并有G1期阻滞Int.JournalOfCancer101:567-575,2019尼妥珠单抗的体外研究尼妥珠单抗的体内试验EGFR抗体对A431荷瘤鼠的短期试验h-R3，m-R3和C225抗体对A431荷瘤SCID鼠长期试验增加肿瘤细胞凋亡EGFR抗体对A431荷瘤鼠肿瘤的抑制效应小鼠在用A431细胞造模(5×106细胞/每鼠)后10天进行分组、处理，剂量为每48小时1mg，总共4次。肿瘤体积（mm3）天Int.JournalOfCancer101:567-575,2019EGFR抗体对A431荷瘤鼠的短期试验h-R3，m-R3和C225对A431荷瘤SCID鼠肿瘤的长期抑制效应:小鼠在用A431细胞造模后8天进行分组、处理，剂量为每48小时1mg或0.25mg，总共8次。肿瘤体积（mm3）天Int.JournalOfCancer101:567-575,2019EGFR抗体对A431荷瘤SCID鼠长期试验的抑制效应8次注射后，小鼠的肿瘤已消失，因此给药终止治疗组中给药最后2周仍有肿瘤的小鼠，肿瘤体积持续缩小就每只小鼠而言，高剂量能产生更好的抗肿瘤效果接受1mg的h-R3,m-R3或C-225治疗的小鼠在首次注射的22天内肿瘤基本消失.3个低剂量治疗组，5只小鼠中有4只在8次注射后肿瘤基本消失，每组都有1只还带有小的肿瘤提高了肿瘤细胞的凋亡−抗体治疗组凋亡指数大约是对照组的5倍治疗组凋亡指数对照（PBS）1.90.4h-R390.4C2259.31.0抗EGFR抗体治疗后凋亡的体内研究CIM-BPL国际合作网络日本ClinicaltrialsAntiEGFRAntibody加拿大ClinicaltrialsantiEGFRAntibodyPreclinicalresearchHER-vaccine瑞典和挪威MolecularstructuresAntibodies英国UCL:ViralvectorsOxford:N-glycolylatedgangliosides德国ClinicaltrialsAntiEGFRAntibodyIL-2andTreg法国和瑞士NaturalAntibodiesCelldeathmechanisms意大利MieloidSuppressorCellsIdiotypicnetworks葡萄牙和荷兰MathematicalMoldels马来西亚ClinicaltrialsofEGFvaccine印度ClinicalTrialsAnti-EGFRantibodyAntiCD6AntibodyEGFvaccines阿根廷GangliosidevaccinesAIDSExperimentaltherapeuticcombinations巴西NewfermentationtechnologiesandculturemediaClinicaltrialsantiRGFAntibodyandGangliosideVaccines韩国ClinicalTrialsAntiEGFRAntibody印尼ClinicalTrialsantiEGFRAntibodyAndGangliosideVaccines尼妥珠单抗:全球临床战略脑肿瘤:在欧洲已进入适应症在欧洲和北美正进行临床试验胰腺癌在欧洲正进行临床试验头颈部肿瘤在印尼和新加坡正进行临床试验肺癌在印度正进行临床试验消化道肿瘤一线治疗食道癌：巴西正进行临床试验古巴已出初步结果在日本由Daiichi公司申报了首个适应症前列腺癌在古巴进行临床试验将晚期肿瘤转变为一个慢性疾病?肿瘤疫苗?单克隆抗体被诊断的水平肿瘤负荷终末期肿瘤复发复发诊断DFI肿瘤进展完全或部分缓解Attacktreatment1stlinetreatmentoftheadvanceddiseaseCIMAvax-EGFEGFEGFR无信号我们的肿瘤疫苗是如何起作用的？EGF疫苗抗EGF的免疫反应使肿瘤生长停止[EGF血清浓度][抗EGF抗体]在临床方面我们已经取得的成果….(2019-2019)•在古巴完成了5个1－2期的临床试验•在古巴、加拿大和英国完成了两个2期临床试验•一项III期临床试验正在古巴进行•一项2－3期的临床试验正在马来西亚进行超过500例晚期肿瘤病人接受了EGF疫苗治疗•建立起免疫反应•安全•延长患者生存时间•良好的生活质量对所有EGF疫苗治疗进展期非小细胞肺癌患者的I-II期临床试验资料的汇总分析所有疫苗治疗的病人较同期历史对照存活时间显著为长SurvivalFunctionssurvivalfrominclusion(months)6050403020100-10CumSurvival1,21,0,8,6,4,20,0-,2疫苗治疗组（n＝83）平均：9.83月中位：8月同期对照（n＝163）平均：6.2月中位：4.1月Logrank检验：p＝0.0001G.Gonzálezetal:humanVaccines3:1,8-13,2019EGF疫苗治疗前EGF疫苗治疗后在一些接受疫苗治疗的患者中观察到完全缓解和长期的稳定疫苗治疗组患者生存时间显著长于对照组的患者SurvivalFunctionsSURVIVAL50403020100-10CumSurvival1,21,0,8,6,4,20,0CodigoGrupocontrolcontrol-censoredvacunavacuna-censoredLogRank检验:p=0,0124分组平均生存时间(月)中位生存(月)疫苗组18.5311.47对照组7.555.33接受