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药物市场销售数据一、左舒必利左舒必利是苯甲酰胺衍生物舒必利的左旋对映体，是多巴胺D2受体特异性拮抗剂，同时还具有5-HT4中度受体激动作用和5-HT3受体弱的拮抗作用。临床上用作止吐剂、抗胃肠功能紊乱药和抗精神病药。其特点是对多巴胺D2受体选择性较高而拮抗作用较弱，临床使用中同类药物常见的锥体外系反应和运动障碍的副作用发生率较低。1979年，左舒必利被发现是舒必利治疗中的主要活性部分，并由法国Delagrange公司最早研制，意大利Ravizza厂（现已并入Abbott公司）生产，于1987年首次上市，商品名为Levopraid®。剂型和规格为，片剂25mg和50mg，注射液2ml:25mg和2ml:50mg以及2.5%20ml的滴剂。现已在意大利、西班牙、德国、比利时和韩国等欧亚洲国家使用。(一)止吐药物市场统计近几年国内止吐药新品研发和市场销售情况，发现大多数国内企业止吐药新品研发仍以仿制为主，热点集中在5-HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂类药物。临床用药和市场销售以5-HT3受体拮抗剂类药物为主，其销售额呈逐年增长趋势并占据98%的绝对优势。整体表现为研发品种比较集中，同品种生产批件众多，市场销售平稳增长但竞争激烈，品种研发及市场销售趋势与美国NCCN指南有很好的相关性。随着NK-1受体拮抗剂首个产品阿瑞匹坦（aprepitant）在中国获批上市，止吐药市场格局将迎来新的变化。然而，机遇与挑战并存，企业在抢夺市场先机之时应注意防范过度仿制带来的风险。按目前已知的止吐药作用机制和发展历史主要分为三大类：5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂和传统止吐药。1.止吐药分类1.15-HT3受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂通过选择性阻断外周和中枢的5-HT3受体，从而有效控制化疗引起的呕吐。因其效果显著、不良反应小而得到了较好的临床应用[1]。自1986年以来，已经有昂丹司琼（ondansetron）、格拉司琼（granisetron）、托烷司琼（tropisetron）、多拉司琼（dolasetron）等近10种药物（图1）投入临床研究和使用，是目前国内外临床用药的主力品种。1.2NK-1受体拮抗剂P物质（substanceP，SP）为含11个氨基酸的多肽，同属于速激肽（又称神经激肽）家族，速激肽受体有NK-1、NK-2和NK-3，其中P物质与NK-1的亲和力最强。SP有致吐作用，而选择性NK-1受体拮抗剂则能抑制其致吐。随着对迟发性化疗所致恶心、呕吐的重视，SP及NK-1成了开发止吐药物的新靶点[4-6]。世界多家制药公司对NK-1受体拮抗剂的研究都给予了较大的投入，但迄今只有阿瑞匹坦（aprepitant）、沙匹坦二甲葡胺（fosaprepitantdimeglumine）与马罗匹坦（maropitant，兽用）被批准上市，其它如伏氟匹坦（vofopitant）、卡索匹坦（casopitant）等多个化合物都显示出很好的药效，仍处于研究开发阶段。1.3传统止吐药包括多巴胺受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、组胺H1或H2受体拮抗剂、作用于大脑皮质药物（可能作用于O受体或内啡肽受体或抑制前列腺素合成）和类固醇激素类等有止吐作用的药物。在20世纪70-80年代，多巴胺受体拮抗剂临床使用较多，尤其是甲氧氯普胺（metoclopramide），因其有小剂量使用可阻滞D2受体，大剂量又可阻滞5-HT3受体的特点，在很长一段时间内作为控制化疗呕吐的首选药物。但其最大的副作用是产生锥体外系反应，大剂量使用受到限制。另外，这些药物并非专用于治疗和预防呕吐，其在预防和延迟癌症患者因化疗引起的恶心呕吐方面有明显的缺陷，临床上已不再大量使用。然而类固醇激素是个例外，如地塞米松（dexamethasone）目前仍被推荐使用，临床上与5-HT3受体拮抗剂或/和NK-1受体拮抗剂联合用于高致吐性药物引发的呕吐防治。2.止吐药市场及发展趋势2.1国内癌症患者持续增加，市场需求不断增长《2012中国肿瘤登记年报》显示，2009年全国新发肿瘤病例为312万例，肿瘤死亡率为180.5/10万，估计每年因癌症死亡达270万例，预测2015年全国每年肿瘤新发病例达到364万人，肿瘤防治形势不容乐观。化疗是目前癌症治疗较为常用的手段之一，化疗引起的恶性呕吐（CINV）是肿瘤患者化疗中遇到的比较普遍的不良反应，75%以上的化疗药物均会导致不同程度的恶心、呕吐，如果控制不理想，将影响患者的生活质量。美国临床肿瘤学会（ASCO）2006年发布了癌症患者止吐药应用指南，将静脉用抗癌药物的致吐风险分为高（90%）、中（30%～90%）、低（10%～30%）和极低（10%）4个等级，为合理用药提供了依据。对应等级和推荐使用的药物可看出绝大多数的化学抗癌药都会引起CINV，而由生物靶向药物引起的CINV发生率极低，但是该类药物的价格昂贵，国内一般患者很难承受。国内的经济水平决定了癌症治疗还是以传统化疗药物为主，因此，在一定时间内临床对止吐药的需求还是不容忽视。止吐药物作为癌症治疗重要的辅助治疗药物，随着癌症发病率的升高，止吐药物市场也水涨船高，不断扩容。2.2止吐药市场平稳增长由于国内癌症发生率升高，市场需求不断扩大，引导企业持续投入开发新产品，止吐药市场一直呈现平稳增长态势，据PDB药物综合数据库统计显示，2011-2013年止吐药国内重点城市医院用药金额分别为9.06亿元、10.47亿元、12.08亿元，年均增长率达15%以上。2.35-HT3受体拮抗剂类药物占据国内止吐药市场主要份额统计分析国内重点城市医院用药金额（PDB药物综合数据库），5-HT3受体拮抗剂类药物的用药金额占据98%的绝对份额，主要是司琼类药物，该类药物多数为近几年开发上市的新药，与其它类药物相比售价较高，且是国际临床使用较广泛的药物，逐步成为了国内止吐药临床用药的主力品种。5-HT3受体拮抗剂类止吐药是近年来国内众多企业介入研发的品种，已有7个品种（司琼类）获批上市销售，其市场竞争激烈，由于疗效确切，副作用小，销售额逐年扩大，2011年至2013年国内重点城市医院用药金额分别为8.9亿元、10.3亿元和11.9亿元，近3年平均年增长率达15.8%。随着新品种的不断上市，各品种销售情况出现分化，市场份额不断发生变化。市场份额的变化反映了市场竞争的激烈程度，也和该品种的上市时间及生产批件数量有一定关系，其中2003年批准的托烷司琼占据约50%的份额，2011年批准的多拉司琼仅占到0.8%的份额，2008年批准的帕洛诺司琼是市场份额增长最快的品种。2.4后起之秀将引发国内止吐药市场格局变化NK-1受体拮抗剂类药物由于作用机理与其他止吐药不同，可与5-HT3受体拮抗剂及其它类止吐药联合用药，在市场上可协同发展，将促使市场格局产生变化。由默克公司研制开发的阿瑞匹坦，近年来国际市场销售增长较快，2012年市场销售金额达5.79亿美元，近3年年均增长率约15.3%。沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的注射剂型，上市后同样有较快的增长，目前国内已有10家企业递交了该品种的新药注册申请。2013年默沙东的阿瑞匹坦胶囊进口注册获批后，占据了国内市场先机，美国NCCN指南和《中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南》的推荐方案将有利于阿瑞匹坦胶囊的市场推广，今后几年如果NK-1受体拮抗剂类国产药物能获批上市，国内止吐药市场格局将迎来新的变化。3.展望CINV是临床较为常见的病理反应，不同作用机理的药物成功开发为患者带来了福音。由于癌症发病率不断升高，化疗仍为首位治疗手段，预测止吐药市场需求仍将平稳增长。随着新作用机理NK-1受体拮抗剂药物的上市，带来了市场机遇与挑战，将引起市场格局发生变化。由于国内企业在品种开发上集中度较高，同品种生产厂家众多，市场竞争较为激烈，企业在抢夺市场先机时应注意防范仿制过度的风险，应加大自主知识产权品种的开发力度，有效控制同质竞争风险，为广大患者提供更加安全有效的药物。(二)抗精神病药物精神疾病患者数量上升趋势，似乎并没有引起公众的关注，但却刺激了精神疾病用药市场的“敏感神经”。根据IMShealth的最新统计数据，全球精神疾病用药已经超过360亿美元，占药品销售总额的5%。“但国内精神疾病用药市场规模还是相对较小。”北京安定医院副院长郑毅表示，目前国内抗精神疾病药品销售额约占医院销售总额的1.5%左右。据中国疾病预防控制中心精神卫生中心统计，目前，我国精神疾病患者总数已超过1亿，重症精神疾病患者人数更是高达1600万人。“患者往往不愿意或者不敢接受专业医院的治疗和精神卫生服务，特别是在一些偏远地区，绝大多数患者都没有得到及时、有效和持续的治疗。”天津安定医院徐广明教授表示，精神疾病的社会负担已经超过心脑血管、肿瘤等疾病，成为社会负担最重的疾病类别。究其原因，徐广明认为，随着经济迅猛发展，社会处于转型阶段，贫富悬殊扩大，工作、生活压力增大导致公众精神压力过大，精神疾病发病率提升，“这已经成为一个全球性问题”。通常精神疾病的治疗主要采用心理、药物和物理治疗三种方式，其中以药物治疗更为见长。按照治疗疾病分类，精神疾病治疗领域用药可大致分为抗精神病用药、抗抑郁用药、镇静催眠用药、抗焦虑用药以及其他药物。虽然目前国内精神用药市场规模相对有限，但随着患者人群的扩大和疾病认识程度的提高，以及医保体系的支持，市场增速将会显着提升。这一预测，也得到了调查数据的支持。根据SFDA南方医药经济研究所广州标点医药信息有限公司“中国中成药与化学药医院监测分析系统”数据显示，2007~2011年北京、上海、广州三大城市样本医院终端重性精神病药物采购规模一直保持增长趋势，年平均增长率为15.3%，其中2008年增长率甚至高达22.03%。该负责人觉得，当前精神类药物市场的现状，有些类似2001年之前的抗肿瘤药物市场的情况：基数不高、市场空间很大，而竞争者不多。“这可能给专注研发抗精神类药物的国内企业带来更多机遇。”（三）国内外上市情况左舒必利在美国FDA和中国均未上市，在欧盟有上市。二、氨磺必利(一)概况氨磺必利治疗精神疾患，尤其是伴有阳性症状（例如：谵妄，幻觉，认知障碍）和/或阴性症状（例如：反应迟缓，情感淡漠及社会能力退缩）的急性或慢性精神分裂症，也包括以阴性症状为主的精神病患。抗精神病药有很多种。世界精神药理学权威Davis著文评价，认为氨氮平、氨磺必利和奥氮平的疗效最好，其余的仅只与每日600mg氯丙嗪差不多或更差。作为第二代抗精神病药物的氨磺必利(Amisulpride，ASP)具有独特的药理学特性，在欧洲较为常用，它对D2／D3，受体具有高度亲和力，对D1，D4，D5，亚型无任何识别力，对其他神经递质受体和药理作用位点也缺乏亲和力，低剂量时选择性影响突触前DA受体，控制DA的合成和释放，高剂量时占据突触后DA受体并出现拮抗作用。氨磺必利在临床试验中的耐受性很好，近似于利培酮和奥氮平，对那些以阳性症状为主的患者，氨磺必利的耐受性优于氟哌啶醇，而这使锥体外系副作用的发生率低于后者并提高了患者的生活质量。与利培酮及奥氮平一样，氨磺必利比氟哌啶醇更少发生锥体外系副作用，比利培酮或奥氮平更少发生体重增加，同时氨磺必利似乎并不导致糖尿病的发生。氨磺必利（Amisulpride，ASP）是由Sanofi-Synthelabo公司开发的一种针对隐性症状具有显著优点的新型非典型抗精神病药物，于1997年1月通过美国FDA批准上市，系苯甲酰胺类衍生物。(二)典型同类产品的对比1)氯氮平（clozapine）氯氮平是20世纪60年代末被开发成功的第一个非典型抗精神病药。其受体结合特征与传统抗精神病药有很大不同。对于多巴胺系统，大多数抗精神病药物在治疗剂量下，对纹状体D2受体的占有率至少在60%，而氯氮平对D2受体的平均占有率只有20%。离体实验研究表明，氯氮平对D4受体的亲和力比对D2受体强10倍左右，并可与D1，D3和D5受体结合。氯氮平对非多巴胺受体也有广泛影响，尤其是对5-HT受体，包括对5-HT2、5-HT3及最近发现的5-H