24.利尿药和脱水药--ym

1第24章利尿药和脱水药Diuretics&DehydrantAgents2第一节利尿药Diuretics定义：作用于肾脏，增加电解质及水排泄，使尿量增多的药物。主要用于治疗水肿，也可用于高血压、肾结石、尿崩症、高血钙症的治疗。作用机制：离子转运抑制剂作用环节：肾小管与集合管的重吸收3类别药物作用部位高效能袢利尿药髓袢升支粗段highefficacy呋塞米(Na+-K+-2CI-)中效能噻嗪类利尿药远曲小管近端moderate氢氯噻嗪(Na+-Cl-)弱效能保钾利尿药远曲小管和集合管Low螺内酯(Na+-K+交换)氨苯喋啶(阻滞Na+通道)碳酸酐酶抑制药近曲小管乙酰唑胺(抑制CA)4利尿药作用的生理学基础PhysiologicalBasisofDiureticAgent5利尿药作用的生理学基础PhysiologicalBasisofDiureticAgentA.肾小球滤过Glomerularfiltration强心苷(Cardiacglycoside)氨茶碱(Aminophyline)B.肾小管重吸收和分泌(Tubularreabsorption&secretion)61)Na+重吸收（约60%）Na+-H+交换子（exchanger）H+的产生需碳酸酐酶（carbonicanhydrase,CA）H2O＋CO2H2CO3H＋＋HCO3－分泌到管腔液中，换Na＋2)带水重吸收（60%）管腔pH改变，启动Cl-/碱交换子，最终净吸收NaCl。1.近曲小管(Proximaltubule)CACAI可抑制该过程7碳酸酐酶抑制药乙酰唑胺82.髓袢降支(Descendinglimb)只高度通透水3.髓袢升支(Ascendinglimb)1）Na+重吸收：（约35%）由Na+-K+-2CI-共转运子(Na+-K+-2CI-Cotransporter)驱动Na+和2CI-转运至细胞间液髓质高渗K+在细胞内蓄积由钾通道回管腔管腔正电位↑驱动Ca2+、Mg2+重吸收2）此段不吸收水呋塞米(Furosemide)抑制该过程间液管腔肾小管细胞K+2Cl-Na+Na+Cl-K+K+Furosemide速尿肾的稀释功能浓缩功能Ca2+Mg2+ATP髓袢升支粗段roximalconvolutedtubule101）Na+重吸收：Na+-Cl-共转运子(cotransporter)——噻嗪类(thiazide)2）Ca2+的吸收：顶质膜Ca2+通道基质膜Na+-Ca2+交换4.远曲小管(Distaltubules)（约10%NaCl）其吸收量与Na+呈反相关PTH可以调节噻嗪类治疗特发高尿钙症间液管腔远曲小管细胞2Cl-Na+Na+Cl-K+ATPCa2+Na+Ca2+K+K+远曲小管DistalconvolutedtubuleThiazides（噻嗪类）125.集合管(collectingtubules)（2-5%NaCl）1）Na+重吸收Na+-K+交换子(exchanger)，醛固酮促进该过程——螺内酯(spironolactone)（抑制Na+-K+交换造成排Na+留K+利尿）2）水在ADH的作用下被大量重吸收。（在水通道AQP2,3,4,6的参与下进行）NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+(+PTH)Na+NaCl醛固酮K+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮质部髓质部近曲小管髓袢远曲小管集合管PTH:甲状旁腺激素ADH:抗利尿激素肾小管各段功能及利尿药作用部位稀释浓缩高渗14常用利尿药（一）高效利尿药（袢利尿药）呋塞米furosemide(速尿)COOHH2NO2SNHCH2ClO【作用特点】迅速，强大，短暂15【药理作用】分子机制：1.抑制Na+-K+-2Cl-共转运子→尿中Na+、K+、Cl-排出↑→稀释功能↓；髓质高渗压↓→浓缩功能↓→水的重吸收↓2.K+重吸收↓→管腔正电位↓→Mg2+、Ca2+再吸收↓3.输送到远曲小管和集合管的Na+↑，促进K+-Na+交换→K+排出↑4.最终排出大量的接近等渗的尿液，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+随尿排出1、利尿作用162、肾血管扩张肾血管阻力↓，肾血流量↑（肾皮质）3、血管床的直接扩张肺淤血↓（充血性心衰的左室充盈↓）促进肾脏前列腺素合成17•急性肺水肿和脑水肿•其他严重水肿•急慢性肾功能衰竭•高钙血症•加速某些毒物的排泄【临床应用】利尿→血容量及细胞外液↓扩张容量血管（静脉）→回心血量↓→肺水肿减轻利尿→血液浓缩→血浆渗透压↑→减轻脑水肿尤其适用于脑水肿合并左心衰18水和电解质紊乱:低血容量、低血钾、低血钠、低氯碱中毒、低血镁。低K+可增加强心苷的心脏毒性，晚期肝硬化患者易诱发肝性脑病。耳毒性:耳鸣、听力下降或暂时性聋，合用氨基糖苷类抗生素时需注意。高尿酸血症:呋噻米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出减少，导致高尿酸血症而诱发痛风；同时细胞外液容积减少导致近曲小管对尿酸盐重吸收增加。其他：消化道症状，白细胞、血小板减少，过敏反应（皮疹、嗜酸性细胞增多、间质性肾炎等）。【不良反应】19DecreasedurinarysecretionIncreasedurinarysecretionThiazidediureticsNa+K+Ca++Volumeofurine（二）中效利尿药（噻嗪类）氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)【药理作用】1.利尿作用：特点：温和而持久；长期应用可致低血K+；减少尿Ca2+排出。机制：作用于远曲小管近端Na+-Cl-共转运子使再吸收Na+↓，Cl-↓—只影响稀释功能，不影响浓缩机制。NNSHHClH2ON2SO2——双氢克尿噻202.降压作用：降低外周阻力3.抗利尿作用:可治疗尿崩症，抗利尿具体机制不明。尿崩症:内分泌代谢障碍下丘脑-垂体受损--抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH)分泌减少或缺乏--肾小管上皮细胞对ADH的敏感性降低(即肾源性尿崩症)21噻嗪类（Thiazides）抗尿崩症作用:主要用于肾性尿崩症及加压素无效的尿崩症可能机制：NaCl的排出—血浆渗透压—减轻口渴、口干和减少饮水量—尿量22【临床应用】1、水肿:1)轻、中度心源性水肿；（注意强心苷中毒）2)肾性水肿；3)肝硬化腹水：与螺内酯合用。应注意补K+2、高血压病3、其他：尿崩症、特发性高尿钙伴有尿结石者。231、电解质紊乱低Na+、K+、Mg2+、低Cl-碱血症等。2、高尿酸血症细胞外液容量减少致使近曲小管对尿酸的再吸收增加，痛风者慎用。3、代谢变化高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清胆固醇和LDL，并伴有HDL的减少。4、过敏反应皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎【不良反应及防治】24•作用弱，少单用，一般不作首选。•包括保钾利尿药和碳酸酐酶抑制剂。保钾利尿药potassium-sparingdiuretics螺内酯（安体舒通，antisterone）氨苯喋啶triamterene碳酸酐酶抑制剂carbonicanhydraseinhibitor乙酰唑胺（醋唑磺胺）acetazolamide（三）弱效利尿药25抗醛固酮利尿药(Antisterone)螺内酯(排钠留钾)醛固酮OOCH3CH3SCOCH3OCHCH3OHOOCCH2OHO26A.螺内酯(Spironolactone,antisterone)2.Actions:留钾利尿3.Therapeuticuses:与醛固酮升高有关的水肿充血性心衰4.Adverseeffects:低钠血症、高钾血症1.Mechanism:竞争醛固酮受体27B.氨苯蝶啶及阿米洛利Triamtereneandamiloride阿米洛利氨苯蝶啶NNClH2NNH2CONHCNH2NHNNNNNH2H2NNH228氨苯蝶啶、阿米洛利药理作用相似。作用于远曲小管末端和集合管，阻滞钠通道而减少对Na+的再吸收，又因Na+的吸收减少使管腔的负电位降低，使K+分泌的驱动力↓，产生了排钠保钾的利尿作用——保钾利尿药。通常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。29H++HCO3-H2CO3CO2+H2ONa+乙酰唑胺（弱效）碳酸酐酶抑制剂HCO3-+H+H2CO3H2O+CO2Na+Na+BloodLumenHCO3-近曲小管ProximalconvolutedtubuleCACA重吸收：Na+、Cl-、K+、H2O：60%；HCO3-：85%；Glucose、aa：100%CA:Carbonicanhydrase肾小管上皮细胞CO230碳酸酐酶:分布:眼睛睫状体上皮细胞、肾脏肾小管上皮细胞、胃粘膜上皮细胞和大脑细胞等。抑制眼睫状体上皮细胞中碳酸酐酶的活性抑制大脑细胞中碳酸酐酶的活性抑制胃粘膜上皮细胞碳酸酐酶的活性乙酰唑胺:31治疗青光眼：减少房水生成，降低眼内压急性高山病严重者出现脑水肿、肺水肿，用药以改善症状；或提前24h预防性用药。碱化尿液：促进弱酸性物质排泄纠正代碱一般不用，心衰病人用利尿药过多造成的代碱不宜补盐，可用之。【临床应用】32SummaryofrelativechangesinurinarycompositioninducedbydiureticdrugsDecreaseIncreaseDecreaseIncreaseNa+K+Ca++HCO3-Na+K+Ca++VolumeofurineVolumeofurineNa+K+Ca++VolumeofurineLoopdiureticsAcetazolamideNa+K+Ca++VolumeofurinePotassium-sparingdiureticsThiazidediuretics33VolumeofurineCa+excretionK+excretionNa+excretion乙酰唑胺Acetazolamide袢利尿药LoopDiuretics噻嗪类利尿药Thiazidediuretics留钾利尿药K+-SparingdiureticsSummaryofrelativechangesinurinarycompositioninducedbydiureticdrugsDecreaseIncreasedDecreasedIncrease34消除水肿的方法：1.对因治疗：去除病因.2.减少钠盐摄入：低盐或无盐膳食.3.采用利尿药抑制肾小管对钠的再吸收.4.补充蛋白质，提高血浆胶体渗透压.一、心源性水肿：强心苷为主要治疗药物；氢氯噻嗪:辅助治疗急性左心衰所致肺水肿：合用高效利尿药与留钾利尿药利尿药的临床应用35二、肾性水肿：肾炎、慢性肾炎及肾病综合征：限盐，限水噻嗪类加留钾利尿药急性肾衰早期及慢性肾衰：高效利尿药；三、肝性水肿：肝硬化:高效利尿药易引起电解质紊乱,加速肝衰竭和诱发肝昏迷.一般先单用留钾利尿药或与噻嗪类利尿药合用；36长期应用：心律失常、动脉硬化、冠心病脑中风、肠癌和糖尿病等。缺镁、钾是导致心律失常的主要原因利尿药所致低血钾时，往往同时伴有低血镁，倘若单纯补钾不能纠正低血钾时，补镁（静注硫酸镁）后则易于纠正。利尿药的潜在危险37共同特点：①静注后不易通过毛细血管进入组织②易经肾小球滤过③不易被肾小管重吸收第二节脱水药DehydrantAgents又称渗透性利尿药（osmoticdiuretics）38甘露醇mannitol（20%高渗液）【药理作用】1.脱水作用：迅速提高血浆渗透压→组织间的水分向血浆转移2.利尿作用：①组织脱水→血容量及肾小球滤过率↑②在肾小管中几乎不吸收→原尿渗透压↑→近曲小管和髓袢降支细段对水的重吸收↓③抑制髓袢升支再吸收Na+→髓质高渗区渗透压↓→抑制集合管对水的再吸收。39【临床应用】1、脑水肿、青光眼降低颅内压的首选药2、预防急性肾功能衰竭脱水可减轻肾间质水肿；阻滞水分在肾小管的再吸收，维持足够的尿量，稀释有害物质，保护肾小管免于坏死。40其