舒芬太尼

1舒芬太尼摘要：本品为芬太尼的衍生物，药用其枸橼酸盐。主要作用于μ阿片受体。20世纪80年代欧美等国已开始舒芬太尼麻醉的临床研究。随着研究不断深入，已证实舒芬太尼在许多方面优于芬太尼，其应用范围也不断扩大。其在药效学、药理学与药代动力学方面有一定的特性，镇痛强度大，作用时间长，更平稳。舒芬太尼在人工流产术、分娩镇痛、全身麻醉、椎管内阻滞等方面都有很好的临床应用。下面对舒芬太尼进行详细的介绍。1、药理学与药代动力学特性舒芬太尼（sufentanil,Suf）是芬太尼（Fentanyl,Fen）N-4位取代的衍生物，属苯基哌啶类，其化学名称为：N-｛4-甲氧甲基-1-［2-（2-噻吩）乙基］-4-哌啶基｝-N-苯基丙酰胺枸橼酸盐，其结构式为：舒芬太尼的脂溶性高，亲脂性约为芬太尼的2倍，极易透过血脑屏障，并能迅速在脑内达到有效浓度，因此，虽然其消除半减期较芬太尼短，但由于与阿片受体的亲和力较芬太尼强，故不仅镇痛强度大，约为芬太尼的5～10倍，而且作用持续时间也更长。舒芬太尼的分布容积为1.7L/kg，而芬太尼为4.1L/kg，虽然舒芬太尼的亲脂性高于芬太尼，但其分布容积却比芬太尼小，可能原因包括：①舒芬太尼与血浆蛋白的结合率为92.5%，明显高于芬太尼，尤其是与α1酸性糖蛋白的结合率。②芬太尼与α1酸性糖蛋白的结合较疏松，所以滞留于血浆中的量较少，易分布于组织，因此，分布容积增大。舒芬太尼240min输注后时量相关半减期（C-ST1/2）为33.9min，在组织中无明显蓄积现象，在脂肪和肌肉组织易清除。其经肝脏转化为N-去羟基和O-去甲基的代谢物，代谢产物从尿和胆汁排出，以原形从尿排除不到1%。其中去甲基舒芬太尼也有药理活性，效价约为舒芬太尼的1/10，即相当于芬太尼，这也是舒芬太尼作用时间长的原因之一。2、药效学特性舒芬太尼镇痛强度为芬太尼的5～10倍，作用时间为其2倍。治疗指数(LD50/ED50)为25211，是阿片类中最安全的一个，对呼吸的抑制与芬太尼相似，主要表现为呼吸频率减慢，剂量较大时，潮气量也减少，直至呼吸抑制，对呼吸的抑制短于镇痛作用，且可被纳洛酮拮抗，对心血管的抑制也与芬太尼相似，表现为心率减慢，可用阿托品对抗，血压下降，但比芬太尼更平稳。3、舒芬太尼的临床应用2舒芬太尼可用于静脉麻醉诱导也可用于麻醉维持，还可鞘内给药，与其他静脉麻醉药复合应用可减少其他麻醉药用量，以防苏醒延迟。在国外舒芬太尼广泛应用于心胸外科、神经外科、腹部外科等复杂大手术，以及普通外科手术、妇科、产科及门诊手术，作为麻醉镇痛、麻醉诱导、麻醉维持用药及手术后镇痛。其优越性及特点介绍如下。3.1舒芬太尼在人工流产术中的应用舒芬太尼目前国内外报道均已证明舒芬太尼应用于人工流产的可行性和安全性。国内等报道芬太尼和舒芬太尼复合丙泊酚不但能有效地完成手术，还可减少丙泊酚的用量，缩短术后的苏醒时间。舒芬太尼组还对术后宫缩痛有良好的镇痛作用，提高患者术后的舒适感。术后舒芬太尼组VAS镇痛评分明显高于芬太尼组和单纯丙泊酚组，三组患者术中的血流动力学变化及对呼吸的影响均较明显，但术后均能恢复至术前水平。3.2舒芬太尼在分娩镇痛中的应用在PCEA分娩镇痛中研究了0.625μg/ml舒芬太尼配伍0.125%布比卡因的镇痛效应，其PCA量/锁定时间设置分别为4ml/8min及12ml/25min（每小时限量相同），结果显示4ml/8min组和12ml/25min组在宫颈扩张到6cm时平均VAS评分两组分别为3和1，分娩时VAS评分则为2和1；12ml/25min组比4ml/8min组患者总体满意度更高，结果提示增加PCA量并延长锁定时间的方案值得推荐。3.3舒芬太尼在全身麻醉中的应用在全身麻醉中，舒芬太尼静脉给药可诱导期总量一次给予、一定剂量诱导术中在必要时间段追加或一定剂量诱导然后术中持续静脉滴注维持等，其用药剂量根据手术不同而异。在剂量选择上也有不同，大剂量一般多用于心胸外科手术，中等剂量用于较复杂的普通外科手术的麻醉，小剂量用于气管插管。低剂量舒芬太尼在普通外科手术中血流动力学变化比等剂量下芬太尼麻醉更稳定。在研究采用靶控输注异丙酚复合舒芬太尼静脉麻醉中，观察到气管插管、切皮及切皮后5min患者SBP、DBP及HR变化幅度在±20%内，舒芬太尼虽对心血管系统有抑制作用，但与芬太尼相比能更好地抑制气管插管、手术中操作造成的血液动力学波动，避免血压、脉搏及心输出量的大幅度增加，维持循环系统的稳定，未出现需用药物纠正的心动过缓和低血压等不良作用，麻醉效果满意。研究表明，在等效镇痛强度下，舒芬太尼组在围术期的血流动力学波动比芬太尼组更加平稳，使用血管活性药的次数明显少于芬太尼组。其原因可能是舒芬太尼降低全身血管阻力的作用优于芬太尼，而且也更好地抑制了压力感受器的敏感性，从而减轻了全麻过程中对心血管系统的影响。3.4舒芬太尼在椎管内阻滞中的应用研究结果显示舒芬太尼10μg加入0.75%罗比卡因用于硬膜外神经阻滞后，感觉阻滞平面达T12。最高平面时间缩短近2倍，镇痛持续时间延长近2倍，表明两者合用效果较显著，且无明显不良反应发生。提示舒芬太尼可能通过上述镇痛机制产生节段性镇痛效应，与罗比卡因发生协同作用，从而增强了罗比卡因的硬膜外麻醉效果。另外体外研究认为舒芬太尼具有类似局麻药的作用，如促进钾离子通道开放、抑制A纤维和C纤维的动作电位和神经传导等，可见舒芬太尼还3具有阿片受体以外的局麻作用。舒芬太尼在鞘内主要作用于脊髓表面阿片受体，镇痛强度是芬太尼的4～5倍。在正常剂量范围内无呼吸抑制，对心血管系统影响轻微，椎管内镇痛作用明确。研究证明，脊髓背角阿片镇痛的机制至少部分通过P物质相关机制调节，其镇痛机制主要是由于C传入末梢阿片受体的激活，通过抑制电压-门控性钙内流而减少初级传入神经末梢兴奋性递质如P物质和谷氨酸的释放所致。3.5舒芬太尼在神经阻滞中的应用将皮质醇作为反应疼痛刺激的一项客观指标，观察舒芬太尼用于预防颈丛阻滞下甲状腺术中应激反应的作用。结果表明在抑制颈丛阻滞下甲状腺手术神经内分泌反应方面，舒芬太尼优于芬太尼。等效剂量下，舒芬太尼的镇静作用强于芬太尼，而呼吸抑制效应却比芬太尼弱。说明舒芬太尼与等效剂量的芬太尼相比，可使术中血流动力学及应激性激素水平更稳定，镇痛、镇静效应更强，呼吸抑制更轻，更为安全有效。3.6舒芬太尼在重症监护室内的使用舒芬太尼在ICU的镇静、镇痛中使用很广泛。观察到在长时间使用压力支持呼吸模式的患者中，舒芬太尼0.2～0.3μg/(kg•h)持续静注，使镇静程度维持到Ramsay评分2～3分时，并不影响患者的呼吸功能及循环功能。舒芬太尼在长时间的静脉输注后，与芬太尼相比其时量相关半减期短，同时肝脏的清除率较高，在输注停止后，恢复较快。3.7舒芬太尼在PCA中的应用随着舒芬太尼药理特征和药代学认识和研究的深入，近年来舒芬太尼PCA广泛用于术后和分娩镇痛，并取得了更好的效果。研究了等效剂量（1∶10）的舒芬太尼（1μg/ml）和芬太尼（10μg/ml）配伍氟哌利多用于PCIA，结果显示镇痛效果相同，但舒芬太尼组的镇静作用明显高于芬太尼组。有研究显示，舒芬太尼硬膜外镇痛强度为芬太尼的5.9倍，提示舒芬太尼PCEA镇痛效应比芬太尼强，椎管内PCA的优势在于可与局麻药配伍，从而降低舒芬太尼的用量和不良反应。4、枸橼酸舒芬太尼的合成路线舒芬太尼药用为其枸橼酸盐，即枸橼酸舒芬太尼，其化学名称为propanamide,N-[4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl]-N-phenyl-,2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate(1:1)，分子式为C22H30N2O2S·C6H8O7。分子量578.66，结构式：开发单位为Janssen(比利时)，1983年首次在荷兰上市，其性状为白色结晶或结晶性粉末。易溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚。枸橼酸舒芬太尼被用作镇痛药。在平衡麻醉的维持时间内作为镇痛剂。在麻醉的诱导和维持时作为麻醉剂。4可导致吗啡样依赖性，国外已将其作为第二类控制药物。枸橼酸舒芬太尼的推荐合成路线：一、2-乙酰噻吩(2)的制备在干燥反应瓶中，加入16.8g(0.2mol)、乙酸酐26g(0.25mol)、85%磷酸2ml和五氧化二磷0.4g(0.003mol)，加热搅拌回流4h。反应毕，将反应物倒入适量水中，用三氯甲烷提取数次，合并有机层，依次用5%氢氧化钠溶液，水洗至pH7，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，减压蒸馏，收集bp68~70℃/267~400Pa馏份，得无色液体18g（70%）。二、2-噻吩乙酰胺(3)的制备在高压釜中，加入(2)2kg(15.87mol)、硫磺粉2kg(62.5mol)和乙醇2kg，搅拌l0min，加入浓氨水2.5kg，于125~140℃搅拌3h，此温度时，反应釜内压1~1.4MPa。停止加热，继续搅拌2h。反应毕，静置过夜，反应物为棕黑色浆状液体。减压浓缩直至最后内温98~l00℃/21.33kPa为止。冷却，用水提取数次，合并水层，加入活性炭脱色0.5h后，浓缩至l/2体积，趁热过滤，滤液冷却至0℃，过夜，析出固体，过滤，干燥，得(3)2kg(40%)。滤液经脱色浓缩，又可析出部分(3)。三、2-噻吩乙酸(4)的制备在反应釜中，加入(3)2kg(15.7mol)、浓盐酸2.5kg和水8.5L，于90℃搅拌2h。反应毕，冷却至0℃，析出固体，过滤，得(4)湿粗品，每次以5倍量的石油醚(60~90℃)热抽提5~6次，合并有机层，冷却至0℃过夜，过滤，真空干燥，得(4)2.23kg(98%)，mp61~67℃。四、2-(2-噻吩)乙醇(5)的制备在干燥反应瓶中，加入无水乙醚150ml、氢化铝锂3.8g(0.lmol)，搅拌下0.5h内，缓慢滴加(4)l0g(0.07mol)和无水乙醚5oml的溶液，滴毕，加热搅拌回流2h。反应毕，冷却至0~5℃，依次滴加饱和氯化钠溶液30ml、稀盐酸250ml，过滤，滤液用乙醚提取数次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp138~139℃/9.666kPa馏份，得无色液体（5）5.0g(55.6%)。五、2-(2-噻吩)溴乙烷(6)的制备在干燥反应瓶中，加入(5)9.47g(74mmol)和四氯化碳30ml的溶液，加热至60℃，迅速加入三溴化磷2l.68g(80mmol)，于65℃搅拌20min。反应毕，冷却至室温。向反应液中加入水适量，分出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水洗至5pH7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp97~99℃/999.9Pa馏份，得无色液体14.13g(47%)。六、枸橼酸舒芬太尼(1)的合成在反应瓶中，加入(6)2g(0.0lmol)、N-[4-甲氧甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺3.0g(0.01mol)、三乙胺1.5g(0.015mol)和N,N-二甲基甲酰胺30ml，于室温搅拌3h，50~70℃搅拌24h。反应毕，冷却至室温，倒入冰水500ml中，用三氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂，冷却。棕红色油状剩余物经中性氧化铝柱〔洗脱剂：三氯甲烷-丙酮(15:85)〕纯化，收集第一流份，浓缩，冷却至室温，剩余物中加入适量石油醚(30~60℃)，滤去不溶物，滤液冷冻，析出固体，过滤，干燥，得(1)的游离碱2.0g(7.87mmo1)(47.6%)，mp93~96℃。将游离碱溶于乙醚中，加柠檬酸1.51g(7.87mmol)搅拌，逐渐析出结晶，过滤，得粗品(1)。用异丙醇重结晶，得(1)。5、前景及发展趋势舒芬太尼作为国内新的最强效镇痛药物，发展势头迅猛，起效快，血液动力学稳定性更好，而且镇静催眠作用也明显高于芬太尼，呼吸抑制更短、更弱，可以在术前、术中、术后镇痛及ICU为患者提供安全有效的镇静镇痛。小剂量舒芬太尼以及复合曲马多比等效剂量的