达比加群特异性逆转剂

NOACs逆转剂研究进展——REVERSEAD研究结果解读口服抗凝药的引入标志着抗凝治疗第一阶段的开端VKA=维生素K逆转剂；PK=药代动力学；PD=药效学1.TurpieAG.EurHeartJ2008;2.KhooCWetal.IntJClinPract20091.0第一代口服抗凝药VKA为血栓栓塞事件提供了必要的保护然而，VKA具有较多的局限性：•治疗窗狭窄•不稳定、不可预测的PK/PD•众多与食物、药物的相互作用•需要常规抗凝监测和剂量调整•起效和失效缓慢免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流NOAC使血栓性疾病的治疗发生了变革VKA=维生素K逆转剂；NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药；SE=全身性栓塞；VTE=静脉血栓栓塞症1.ConnollySJetal.NEnglJMed2010;2.ConnollySJetal.NEnglJMed2014;3.PatelMRetal.NEnglJMed2011;4.GrangerCBetal.NEnglJMed2011;5.GiuglianoRPetal.NEnglJMed2013;6.RuffCTetal.Lancet2013;7.vanEsNetal.Blood20142.050年后NOAC解决传统治疗药物很多问题•NOAC在临床试验中表现出较华法林更佳的疗效和安全性特征1–5•在房颤患者的卒中预防方面：NOAC降低了卒中/SE、大出血和颅内出血风险6•在VTE的急性期治疗方面：NOAC与华法林疗效相似，并降低大出血风险7免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流新变革：NOAC特异性逆转剂的成功研发标志着抗凝治疗的新阶段随着Idarucizumab(依达赛珠单抗)在美国和欧盟的获批，达比加群成为第一个拥有特异性逆转剂的NOAC3.0变革特异性逆转剂标志着抗凝治疗的新阶段免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流抗凝治疗3.0时代：关键问题NOACs逆转剂研究现状1REVERSEAD研究解读2NOACs逆转剂在临床中的使用3免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流NOACs逆转剂的必要性两种剂量的达比加群安全性相较华法林均有获益7RE-LY®wasaPROBE(prospective,randomized,open-labelwithblindedendpointevaluation)studyConnollySJetal.NEnglJMed2009;ConnollySJetal.NEnglJMed2010;ConnollySJetal.NEnglJMed201420%相似70%59%达比加群150mgBID达比加群110mgBID33%大出血颅内出血威胁生命的出血20%RE-LY®结果vs华法林达比加群相比其他药物的良好安全性已在临床实践中得到一致证实所选分析的结果。*颅内出血，大出血和胃肠道出血。参考文献见幻灯备注越来越多的真实世界研究证实达比加群与阿哌沙班具有相似的安全性6–12达比加群vs阿哌沙班vs达比加群的出血风险*6,13-15和死亡6,13,15发生率更低达比加群vs利伐沙班vs达比加群大出血发生率与华法林相似或更低1–7达比加群vs华法林vs9免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流在一些紧急情况下，NOAC治疗的患者可能需要逆转抗凝作用交通意外跌倒骨折房颤患者开始OAC治疗紧急手术急诊心脏手术!紧急情况下，时间就是生命，优化NOAC患者的处理流程就显得非常重要在特定紧急情况下，可能需要快速逆转NOAC的抗凝作用急诊手术或操作无法控制的出血特异性逆转剂在这些情况下能消除患者体内NOAC的作用当特异性逆转剂消除抗凝作用后，可能还需要其他手段（如手术、补液）来纠正潜在的出血因素及其后续症状。11NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流NOAC的特异性逆转剂可能促进房颤患者接受卒中预防治疗1.Sarichetal.AmHeartJ2015(Anticoagulant-InducedBleedingandReversalAgentsThinkTankco-sponsoredbytheCardiacSafetyResearchConsortiumandtheFDAon22April2014)“NOAC的特异性逆转剂如果能够成功研发，将增强临床医生和患者对这类新药的信心，并提高非瓣膜病房颤患者接受卒中预防治疗的比例”1多达一半的房颤患者仍未接受抗凝药物治疗110NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流此外,逆转剂对在极少数情况下需要紧急手术或操作，治疗威胁生命的出血的患者有益处理想的逆转剂应该具备什么特点？易于使用无促凝作用持续有效效果可预测完全逆转迅速起效特异性靶向作用于NOAC广泛易得12NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流SchieleFetal.Blood2013;LuGetal.NatMed2013;AnsellJetal.NEnglJMed2014目前在研的NOAC逆转剂NOAC逆转剂作用靶点作用机制Andexanetalfa(PRT064445,Portola)Xa因子抑制剂(直接&间接)修饰的重组活化X因子:竞争性结合直接Xa因子抑制剂依达赛珠单抗Idarucizumab(BoehringerIngelheim)达比加群人源化Fab:特异性结合达比加群，亲和力高Idarucizumab（依达赛珠单抗）是目前唯一被多国监管机构批准的NOAC逆转剂1.GreinacherAetal.ThrombHaemost2015;2.PollackCetal.NEnglJMed2015;3.PollackCetal.ThrombHaemost2015;4.BoehringerIngelheim，dataonfile;5.USFDA2015pressrelease，16October2015;6.EuropeanCommissionCommunityRegisterofMedicinalProductsforHumanUse2015;7.ClinicalTrials.govIdentifier：NCT02329327;8.PortolaPharmaceuticalspressrelease，18Dec2015;9.PortolaPharmaceuticalspressrelease，17August2016;10.PortolaPharmaceuticalspressrelease，19August2016;11.AnsellJEetal.NEnglJMed2014;12.AnsellJEetal.ThrombRes2016根据当局批准，广泛可得2015年10月获得FDA批准52015年11月获得EMA批准等62015年2/3月向EMA/FDA和其他机构申报2016年10月完成在需要紧急手术/大出血患者中的研究2–4健康志愿者中的研究Idarucizumab(依达赛珠单抗)1针对达比加群没有获得加速批准102016年8月FDA推迟批准92016年8月EMA接受复审102015年12月向FDA申报8大出血患者中的研究；2015年1月开始7健康志愿者中的研究Andexanetalfa1针对因子Ⅹa抑制剂健康志愿者中的研究11,12Ciraparantag(PER977)1通用13NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流Idarucizumab（依达赛珠单抗）主要特点及三期临床研究Idarucizumab(依达赛珠单抗)是达比加群的特异性拮抗剂BoehringerIngelheim.Dataonfile;Schieleetal.Blood2013;vanRynJ.AHA2012Idarucizumab与达比加群结合形成难以解离的复合物Idarucizumab达比加群凝血酶人源化的Fab片段对达比加群的亲和力比达比加群对凝血酶的亲和力高350倍无内在的促凝和抗凝活性静脉用药，立刻起效半衰期短免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流在志愿者中，Idarucizumab（依达赛珠单抗）能立即、彻底、持续地逆转达比加群的抗凝活性dTT，稀释凝血酶时间GlundSetal.ClinPharmacokinet2016基线均值正常上限9085807570656055504540353025-200.511.524812162024注射给药结束后时间(小时)抗凝活性(dTT,s)45–64岁，达比加群220mgBID+Idarucizumab（依达赛珠单抗）5gIdarucizumab（依达赛珠单抗）或安慰剂i在肾功能受损的志愿者中，Idarucizumab（依达赛珠单抗）同样能立即、彻底、持续地逆转达比加群的抗凝活性65–80岁，达比加群酯220mgBID+Idarucizumab（依达赛珠单抗）5g16免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流不同受试人群对Idarucizumab（依达赛珠单抗）的耐受性良好在超过200名志愿者的所有人群中，未出现药物相关不良事件没有提示免疫反应的不良事件发生治疗组和安慰剂组的不良事件与局部耐受性相似无促凝作用所有安全性评估参数都未改变GlundSetal.Lancet2015;GlundSetal.ThrombHaemost2015;GlundSetal.ClinPharmacokinet2016;EikelboomJetal.Circulation2015;Praxbind®：EUSPC，201517免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流19aPTT,activatedpartialthromboplastintime;dTT,dilutedthrombintime;ECT,ecarinclottingtime;TT,thrombintime;PollackCetal.NEngJMed2017;PollackCetal.ThrombHaemost2015次要终点12h24h30d90d随防Haemostasiswithin24hours(non-ICH)Haemostasisduringprocedure/surgeryDeterminedlocally入院GroupA:无法控制的出血GroupB:急诊手术或操作两瓶给药间隔5gidarucizumab(2×2.5g静注)0–15分钟•血栓事件•抗凝治疗重启•死亡率•aPTT/TT•药物水平•免疫原性39个国家的173个中心入组503名达比加群经治患者2h4h1h~20min4小时内达比加群抗凝效应逆转(基于dTT或ECT)主要终点采血时间点RE-VERSEAD™是一项多中心、开放标签、单臂III期临床试验第一瓶给药前RE-VERSEAD:503例患者的最终结果2017年7月发表于NewEnglandJournalofMedicinePollacketal.NEnglJMed2017GroupA:无法控制的出血N=301(60%)GroupB:紧急手术或操作N=202(40%)45.5%胃肠道出血32.6%颅内出血In25.9%创伤所致出血主要病因为急腹症、骨折和心血管系统疾病ii24免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批