4.小儿脓毒症抗菌药物治疗--刘春峰

全国基层医疗机构抗菌药物合理应用小儿脓毒症抗菌药物治疗培训项目中国医科大学附属盛京医院儿科刘春峰脓毒症（Sepsis）-对人类的挑战全世界：每1000人有3人发生严重脓毒症和感染性休克；每天约1400人死于脓毒症；在过去10年中严重感染的发生率增加了91.3%（每年1.5%-8.0%↑）；严重脓毒症病死率30%-70%美国：年发生率:750,000例；2.26例/100出院病人；51.1%接受ICU监护治疗；病死率:28%，第10位致死原因，每小时25人死于严重感染或感染性休克我国：每年患者超过300-400万，死亡超过100万感染的增加趋势未来10年内感染将有增加的趋势人口老龄化、早产儿的增加存活、器官功能支持的进步使危重患者存活增加；感染认识及诊断的提高；免疫损害人群的增加：AIDS病、肿瘤、化疗、器官移植等；有创操作(ventilators,catheters,prostheses)细菌耐药（构成不恰当治疗的重要原因）TheepidemiologyofseveresepsisinchildrenintheUnitedStates.AmJRespirCritCareMed2003;167:695–701脓毒症增加的趋势预计到2050年,美国人口增加约30%,但全身性感染患者数将增加1倍以上*AngusDC.CritCareMed.2001750,000casesofseveresepsis/yearintheUS*目前将来200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,000200120252050Year100,000200,000300,000400,000500,000600,000SevereSepsisCasesUSPopulationSepsisCasesTotalUSPopulation/1,000儿童脓毒症美国:年发病率0.56/1000（1995年，婴儿5.6/1000)住院的重症脓毒症病死率为10.3%.全国6.2/10万儿童死于脓毒症,婴儿第四位死因，儿童第二位死因意大利（15家PICU,2008)：PICU中7.9%脓毒症，1.6%严重脓毒症，病死率17.7%，2.1%脓毒性休克，病死率56.8%世界范围内，每年有1600万新生儿死于感染，其中发展中国家占60%，多由于传染性疾病所致TheWorldHealthReport2004:ChangingHistory.Geneva,Switzerland,WorldHealthOrganization,2004儿童脓毒症我国没有儿童脓毒症发病率调查，但根据统计，5岁以下儿童疾病构成中，80%是感染性疾病，其中1/3的死亡由感染引起，大多数死于细菌感染估计我国死于肺炎小儿约14万/年2004年（25家PICU):ARDS调查，105例，原发病肺炎56%，其次是脓毒症28%,病死率61%重症感染的发病过程全身炎症反应综合症（SIRS）脓毒症（Sepsis）ARDS\多器官功能障碍综合症（MODS）脓毒症性休克（SepticShock）重症脓毒症（SevereSepsis)中心温度38.5℃或36℃；心动过速，平均心率同年龄组正常值2个标准差以上（无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激），或不可解释的持续性增快超过0.5-4.0h，或1岁出现心动过缓，平均心率同年龄组正常值第10百分位以下（无外部迷走神经刺激及先天性心脏病亦未使用β阻滞剂药物）；或不可解释的持续性减慢超过0.5h；平均呼吸频率各年龄组正常值2个标准差以上；或因急性病程需机械通气（无神经肌肉疾病，也与全身麻醉无关）；白细胞计数升高或下降（非继发于化疗的白细胞减少症）；或未成熟嗜中性粒细胞10%两项以上诊断(必须一项体温或白细胞异常)PediatrCritCareMed.2005,6:2-8儿童SIRS新标准（2005）抗生素的作用-阻断进展全身炎症反应综合症（SIRS）脓毒症（Sepsis）ARDS\多器官功能障碍综合症（MODS）脓毒症性休克（SepticShock）重症脓毒症（SevereSepsis)感染(Infection)抗生素在脓毒症治疗中的作用KregerBEetal.AmJMed1980;68:332-43.MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-4.OpalSMetal.CritCareMed1997;25:1115-24.PittetDetal.AmJRespirCritCareMed1996;153:684-93.SimonDetal.CritCareClin2000;16:215-31.CourtesyoftheNationalInitiativeinSepsisEducation.Copyright©2002ThomsonAdvancedTherapeuticsCommunications™(ATC)andVanderbiltUniversitySchoolofMedicine.Allrightsreserved.预后：阻断病情的进展适当抗生素治疗可以使50%的患者避免发展为严重全身性感染感染(infection)激活炎症/凝血系统(sepsis)不适当抗生素治疗：抗生素未能有效抑制病原（未覆盖或耐药或未到达靶器官）治疗时机过晚感染并未得到有效控制KregerBEetal.AmJMed1980;68:332-43.MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-4.OpalSMetal.CritCareMed1997;25:1115-24.PittetDetal.AmJRespirCritCareMed1996;153:684-93.SimonDetal.CritCareClin2000;16:215-31.CourtesyoftheNationalInitiativeinSepsisEducation.Copyright©2002ThomsonAdvancedTherapeuticsCommunications™(ATC)andVanderbiltUniversitySchoolofMedicine.Allrightsreserved.抗生素在脓毒症治疗中的作用预后：阻断病情的进展适当的抗生素治疗使病死率下降10%-15%；病死率仍达28%-50%严重全身性感染(severesepsis)死亡(death)适当抗生素治疗可使50%的患者避免发展为严重全身性感染（Sepsis）感染(infection)激活炎症/凝血系统(sepsis)适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率BochudP-Yetal.IntensiveCareMed2001;27:S33-S48.0.00149%(47-51%)28%(22-32%)0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P值非适当抗生素治疗的病死率（范围）适当抗生素治疗的病死率（范围）基础疾病总计预后：挽救生命多项预后指标：挽救生命，缩短住院时间，改善成本效益比Death(%)HOSLOS百分比病例对照分析46例耐药菌感染病例*与113例敏感菌感染病例**相匹配根据感染部位及感染前住院日进行匹配耐药菌感染与敏感菌感染：$79,300vs.$40,400CosgroveSEetal.ArchInternMed2002;162:185-190.*连续培养的对三代头孢菌素耐药的肠杆菌分离株**连续培养的对三代头孢菌素敏感的肠杆菌分离株预后：挽救生命，缩短住院日，改善成本效益比05101520253035Resistant*Susceptible**P=0.06P0.001对预后的影响：住院日33例耐药菌感染病例与66例非耐药菌感染病例，致病菌种类、感染部位和感染日期相匹配与对照组相比，病例组患者住院日的中位数明显延长：分别为7天和11天（比数比1.76；95%CI1.17-2.64;P=0.01）LautenbachEetal.ClinInfectDis2001;32:1162-1171.预后：缩短住院日024681012病例组对照组天对预后的影响：医疗费用与对照组相比，病例组患者医疗费用的中位数增加2.9倍(95%CI：1.76-4.78;P0.001)LautenbachEetal.ClinInfectDis2001;32:1162-1171.预后：改善成本效益010,00020,00030,00040,00050,00060,00070,000病例组对照组美元在ICU接受起始不适当治疗的重症感染患者的病死率*Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996起始适当治疗起始不适当治疗*病死率指总死亡率或感染相关死亡率Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.0%20%40%60%80%100%病死率*EffectofAntibioticsonSurvivalfromSepsisacquiredinthecommunityVelles;Chest2003抗生素在脓毒症治疗中的作用我国小儿肺炎病死率下降与抗生素早期使用有关Bangetal(inruralIndia)：healthcareworkersgavea5-daycourseoforalco-trimoxazoleandintramusculargentamicintoneonateswithsignsofsepsis.neonatalsepsismortalitydecreasedfrom16%to3%.（Lancet1999;354:1955–1961）早期发现、早期明确病原，早期适当的抗生素治疗（细菌与真菌)及病灶的清除起到关键作用早期适当抗生素治疗可以使大多数患者（50%以上）避免发展为严重全身性感染，早期适当抗生素治疗可以明显降低重症sepsis病死率（虽然不能100%避免死亡）抗生素每延迟1小时severesepsis病死率增加7.6%(CritCareMed2006;34:1589–1596)肺炎病死率也明显增加（Meehan等在一个前瞻性多中心超过14000例患者参与的研究中强调了首剂抗生素使用时间8ｈ可以降低ＣＡＰ30天的病死率15%）抗生素治疗需要考虑的因素适当治疗需要考虑的因素（3D或3R原则）微生物学资料（感染部位、院内或院外感染、流行病学资料，病原评估及可能的敏感抗生素）病情轻重判断（决定经验治疗的策略和抗生素的选择）单药治疗与联合治疗（协同作用与覆盖不同的病原、提高治疗成功率）药物剂量和用药间隔（PK/PD，浓度依赖和时间依赖）组织渗透性（药物到达靶部位，如肺炎要求肺组织浓度高，脑炎应能透过血脑屏障等）用药时机（早期应用）毒性（考虑可能的副作用）产生耐药的危险性：用药前和用药后，选择对耐药性影响最小的药物；注重门诊抗生素治疗对住院患者抗生素耐药的影响既往使用的抗生素经验性治疗（治疗开始前病原不明确，采集标本很重要）针对性治疗（病原明确）：决定治疗成功率KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S