张永信-头孢菌素临床应用价值与前景

头孢菌素临床应用价值与前景传染病科华山医院张永信抗生素研究所控制细菌感染的重要药物•40多年来，为治疗多种细菌感染，特别对青霉素等耐药的菌株所致感染和院内感染等提供了良好的抗菌品种，成为临床控制细菌感染广泛而重要的药物•国内仿制和创制的头孢菌素主要品种约二十余种，不少品种是多年广泛使用，化费最多的一类抗菌药物头孢菌素抗菌特点•繁殖期杀菌剂，可用于较重感染、院内感染和免疫缺陷者感染，与氨基糖苷类等静止期杀菌剂联合常获协同作用•抗菌谱对各科常见致病菌的复盖率高，适应证广•作用靶位在细菌的细胞壁，故大多数品种毒性低微，可安全地用于小儿、老人、孕妇等人群(人体细胞结构：细胞膜、细胞质、细胞核，没有细胞壁，所以头孢菌素对人体毒性小)•组织分布好，适用于各种部位的细菌感染。有些品种能顺利透过血脑屏障可用于中枢神经系统感染•不少品种耐胃酸可供口服•对多种-内酰胺酶稳定，适用于产酶菌株（除产超广谱β－内酰胺酶ESBLs株外）所致感染•过敏反应特别是过敏性休克的发生率明显低于青霉素类，必要时可慎用于青霉素一般过敏者•这些均使头孢菌素类抗生素具有较高的临床实用价值头孢菌素的弱点•大多数头孢菌素对肠球菌属和厌氧菌脆弱类杆菌作用甚微，通常不适用相应的细菌感染,也不适用耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属、产ESBLs革兰阴性杆菌等感染•有青霉素过敏性休克或即刻反应史者仍属禁忌•其价格较青霉素类、氟喹诺酮类等常用抗菌药为贵，选用时应考虑头孢菌素抗菌谱G+G-一代++++二代++++三代++++四代++++++三代头孢对耐青霉素肺炎球菌作用强，故在儿童肺炎球菌感染时常选用之头孢比较种类进临床对酶稳定性肾毒性一代二代三代四代60年代70年代80年代90年代部分稳定较稳定更稳定相当稳定对广谱酶也稳定联合用药时易呈现低低低G＋G－耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢Ⅰ噻吩++++中中中单、低体内代谢头孢Ⅱ噻啶++++++不耐高低明显入CSF头孢Ⅳ氨苄+~+++耐低低低头孢Ⅴ唑啉++++++耐高高单、低头孢Ⅵ拉定+~+++耐高低低无钠、口服+注射第一代头孢头孢硫脒头孢硫脒(cefathiamidine)是国内首创药抗菌作用等与头孢噻吩相似对肠球菌属具独特的抗菌活性，已有报道用于治疗肠球菌等感染，应用在扩大中口服一代头孢药名抗菌剂量峰mg/L吸收率%蛋白结合率%头4稍强0.516.29010头6稍弱0.515189510羟氨苄稍弱(体内强)0.5188520第二代头孢G+一代≥二代＞三代G-一代＜二代＜三代对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等也有作用呋辛Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian类似呋新、难入脑孟多Cefamandole出血倾向评语：头孢呋辛在临床上疗效较头孢替安好，但是从医院用药使用情况来看，头孢替安用量远远大于头孢呋辛。口服第二代头孢比较品种剂量g峰浓度吸收率％T1/2hr尿泄率％其他呋新酯克罗丙烯0.50.50.57-10,餐后512.4餐后6.311.233-5290901.2-1.60.5-1.01.459050-6076与注射剂序贯使用咬碎后效价降剂型多（片剂、分散片、颗粒、胶囊、缓释片、混悬液、干混悬剂、）每日给药1-2次第三代头孢肠杆菌科非发酵G-耐酶排泄其他噻肟++++耐肾肝内代谢哌酮+++++不耐肝胆出血倾向戒酒硫样反应曲松++~+++++耐肝胆半衰期长，肾入CSF多他定+++++++耐肾免疫缺陷感染脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L)药物CSF(脑脊液)CSF/血清呋辛3.0615.59他定4.0817.23噻肟2.2124.05曲松5.363.73其他三代头孢的特点品种类似品种特点唑肟噻肟在体内不代谢;半衰期稍长（1.4～1.9h）Ceftizoxime匹胺哌酮对绿脓作用更优，对肠杆菌稍差cefpirmide地嗪噻肟刺激吞噬功能、炎症细胞趋化，CefodizimeCD4增高;绿脓、肠杆菌属、阴沟、不动、等耐药甲肟噻肟出血倾向，戒酒硫样反应Cefmenoxime三代口服头孢的药动学参数剂量峰达峰半衰期肾泄率生物（mg）(mg/L)(h)利用度特仓酯1001.111.50.930-33他美酯5004.1142.2-2.845-5150布烯2009.9-11.61.7-2.62.0-3.060-7075-90地尼2001.743.71.7-1.826-3336泊肟酯4003.72-4.52.5-2.92.4-2.824-3250地妥仓酯3mg/kg0.5-2.452-41.1-1.1713-3440-52克肟2002.6-2.93-43.016-2140-52广谱，四代，对绿脓有效对广谱-内酰胺酶稳定，亲和力↓，膜穿透↑对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I型酶)作用↑T1/22h，蛋白结合率5%主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染仅对个别类型的ESBLs稳定，故通常不列为产ESBLs菌株所致感染的常规用药头孢吡肟cefepime头孢匹罗cefpirome广谱四代，对金葡、肠杆菌作用↑，绿脓中度对酶稳定，亲和力↓，膜穿透↑血药浓度高，T1/22h每日1~4g，分1~2次头霉素(Cephamycin)二代头孢+抗厌氧菌头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole头孢替坦Cefotetan头孢拉宗Cefbuperazone头孢咪诺Cefminox头霉素二代头孢+抗厌氧菌临床上的适应证包括二代头孢的适应证需氧菌与厌氧菌的混合感染产ESBLs革兰阴性杆菌感染临床选用(1)依据致病菌的种类和药敏结果选用头孢菌素对常见的细菌感染估计选用或已选用青霉素类，氟喹诺酮类等常规一线抗菌药对致病菌的抗菌作用差、疗效不佳时，或耐药菌对头孢菌素呈敏感时，常选用头孢菌素药物其中单一的革兰阳性菌或阴性菌所致较重感染，分别倾向选用第一、二代，或第三、四代头孢大多数清洁手术有预防用药适应证时，针对主要致病菌金葡菌通常推荐选用头孢唑啉、头孢拉定或头孢呋辛。而清洁一污染手术和污染手术，若革兰阴性杆菌为最可能致病菌时，常选用第二代、第三代头孢。临床上常根据患者的具体情况，选择各有独特药理特点的品种常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择头颈外科手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素＋甲硝唑心脏大血管手术第一、二代头孢菌素神经外科手术第一、二代头孢菌素，头孢曲松周围血管外科手术第一、二代头孢菌素乳房手术第一代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素应用植入物的骨科手术（骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术）第一、二代头孢菌素，曲松一般骨科手术第一代头孢菌素胸外科手术（食管、肺）第一、二代头孢菌素，曲松常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素肝胆手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，哌酮，哌酮/舒巴坦阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟;＋甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢噻肟,曲松＋甲硝唑泌尿外科手术第一、二代头孢菌素;环丙沙星妇科手术剖腹产第一、二代头孢菌素或头孢曲松或噻肟;＋甲硝唑(涉及阴道)第一代头孢菌素(结扎脐带后给药)注意：对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林,氨曲南;如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），且耐甲氧西林葡萄球菌发生率高，可选用万古霉素预防感染。临床选用(2)产-内酰胺酶菌株所致感染的品种选择产-内酰胺酶的G-杆菌对青霉素耐药，而对-内酰胺酶的稳定性四代三代二代一代。因此对G-杆菌严重感染，常优先选择第三、四代头孢头孢菌素对葡萄球菌产的青霉素酶均稳定，但其抗菌作用强弱主要依赖于药物与青霉素结合蛋白的亲和力大小，故对耐青霉素葡萄球菌所致感染选用一代头孢常优于其他头孢临床选用(3)不同部位感染的品种选择头孢对大多数器官组织的敏感菌感染均显示良好疗效。但对CNS感染，应选择易透过血脑屏障的品种如头孢曲松、头孢他定、头孢吡肟、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢呋辛等肝胆系统感染应选用药物在肝胆系统浓度高的品种，如头孢曲松、头孢哌酮、头孢匹胺等抗菌药在CSF中的浓度脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF中浓度难测CSF浓度MICCSF浓度≧MICCSF浓度≦MIC氯青链苄星青SD氨苄庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟（0.8/d）伊曲康唑利福平呋新两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙伏立康唑培氟阿米卡星万古临床选用(4)肝、肾功能不全者感染的品种选择严重肝功能不全者在使用经肝、胆途径排泄比例高的头孢如头孢曲松、头孢哌酮、头孢匹胺等应减量，特别当同时有肾功能不全时更应严格调整剂量肾功能不全者可选用经肝、肾双途径排泄的品种，如头孢曲松，头孢哌酮等。大多数头孢以肾排泄为主，应按肾功能不全程度调整剂量肝功能减退者抗菌药应用药物特点肝减者给药青、唑啉、他啶氨基苷、万古、去甲万古、多粘氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟）主要经肾泄原剂量应用广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮红、克林、甲硝唑氟罗沙星、5FC、伊曲康唑肝、肾双途径排泄严重肝病者慎用林可、培氟沙星、异烟肼主要经肝泄减量慎用红霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相当量经肝泄或代谢避免应用肾功能减退者抗菌药物应用药物特点肾功能不全给药大环内酯类、利福平、克林、多西环素、氨基青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松、噻肟、酶抑制剂复合剂、甲硝唑氯、异烟肼、两性B、伊曲康唑口服液主要经肝胆排泄、肝内代谢、肾与肝胆双途径排泄原剂量、或稍减青、羧苄青、阿洛西林、头孢（除哌酮、曲松），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、环丙、左氧、加替、SMZ、TMP、氟康唑、吡嗪酰胺主要经肾泄、无肾毒或轻肾毒剂量适当调整氨基糖苷类、万古、去甲万古、替考拉宁、5FC、伊曲康唑肾毒性药物避免应用，确有指征必须用时，严格减量，或TDM四、土、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬不宜应用头孢菌素新品种特点具有较强抗MRSA活性或对ESBLs稳定头孢比普（酯）Ceftabiprole(medocaril)﹡对MRSA、耐大环内酯类金葡菌、PRSP和粪肠球菌有作用﹡对产ESBLsG-杆菌抗菌作用微弱﹡可口服－注射序贯疗法﹡可批准用于复杂性皮肤软组织感染、糖尿病足感染﹡不良反应的消化道为主：恶心、呕吐（Hecp,Noe,Srauss等）正在临床试验的新品种﹡头孢洛林﹡磷酰头孢洛林（Ceftaroline）（Ceftaroline,fosamil）﹡ABT-175(CB-181963)﹡BMS-247243抗MRSA万古对ESBL稳定﹡NB－2001﹡RwJ-54428,MC-02479﹡S－3578﹡FR295389抗MRSA万古对MBL稳定时间依赖性抗菌药（PAE短）β-内酰胺类大环内酯类（除阿奇）克林SMZ－TMP利奈唑胺Linezolid时间依赖性抗菌药（PAE短）PAE不明显C≥5MIC杀菌速率不变TMIC杀菌活性∥TMIC应分次给药，缓释制剂血药浓度(mg/ml)0246812162024hrs头孢tid给药流感嗜血杆菌(0.016ug/mL)卡他莫拉菌(0.25ug/mL)肺炎链球菌PRSP(1ug/mL)金黄色葡萄球菌MSSA(1ug/mL)Serumlevel:InterviewforminMeijiSeikaMIC90:Clinicalisolatesfrom11Asiancountries;ST16,ISAAR2005(肺炎链球菌包括PRSP和耐大环内酯类菌株)43210.500123456712345678910申洛普通胶囊进口缓释片三种头孢氨苄血药浓度对比申洛T＞MIC=5.70H普通胶囊T＞MIC=3.01H缓释片T＞MIC=4.50H时间（Hr）血药浓度（μg/ml）1MIC=2.0μg/ml贺芬等头孢克洛缓释胶囊的研制中国医药工业2003，34（3）：127-129（一次成人治疗剂量）抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类•A