第1章 药物化学 绪论

药物化学MedicinalChemistry主编仉文升李文良高等教育出版社教学内容第一章绪论第二章化学结构与药理活性第三章化学结构与药物代谢（双语）第四章新药研究概论第五章镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药第七章阿片样镇痛药（双语）第十章肾上腺素能药物第十二章心血管药物（双语）第十三章非甾体抗炎药（双语）第十四章抗过敏药和抗溃疡药第十六章性激素和肾上腺皮质激素第十七章维生素第十八章抗生素第十九章抗菌药和抗真菌药（双语）第二十章抗病毒药和抗艾滋病药（双语）第二十一章抗肿瘤药（双语）第一章绪论(Introduction)一、药物化学的研究内容和任务二、药物化学与其它学科的关系三、药物化学的发展概况四、我国药物化学发展DefinitionofMedicinalChemistryMedicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.Itisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationships.——IUPAC药物化学(MedicinalChemistry)药物化学是建立在化学学科、医学和生物学科基础上，设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。药物化学研究的对象是化学药物。化学药物(ChemicalDrugs)化学药物是指对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。这些化学药物并具有一定的化学结构。根据来源，化学药物可分为：无机药物、合成药物和天然药物三大类。制药化学（PharmaceuticalChemistry）关于已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、分析确证、质量控制以及化学结构改造的研究。它回答的问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的实际应用。早期的药物化学主要是研究这一方面的内容。青霉素的发现德国生物化学家钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化英国病理学家弗洛里负责对动物观察试验英国细菌学家弗莱明发现青霉素1945年，三人共同获得了诺贝尔生理学和医学奖药物化学（Medicinalchemistry）研究化合物的化学结构和（或）性质同机体相互作用的关系，即构效关系（Structure－ActivityRelationships，SAR）并通过研究化合物与生物体相互作用的物理或化学过程，从分子水平上解析药物的作用机理（MechanismofAction）和作用方式（ModeofAction）。回答的问题是怎样发现一个安全有效的药物，以及为什么是个好药。构效关系（Structure-activityrelationship,SAR）SAR：Studyontherelationshipbetweenstructureandactivityofmedicine.研究药物的化学结构和生物活性之间的关系。R-(-)和S-(-)肾上腺素与受体结合示意图一般认为，该类药物有三部分和受体结合，即氨基、苯环和二个酚羟基、β－醇羟基。CCH2NHOHOHOHHR1HX平面区受体阴离子部位RCCH2NHHOHOOHHR1H平面区受体未接触部位阴离子部位XS药物化学的研究内容（Thescopesofmedicinalchemistry）研究药物的构效关系（SAR）。研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性。阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用。研究药物在体内吸收、转运、分布的规律及代谢产物。通过药物分子设计(Moleculardrugdesign)或对具有一定生物活性化合物的分离、鉴定或结构修饰，获得新化学实体(Newchemicalentities)，创制可用于临床的药物、发展新药。药物化学的任务(Thepurposeofmedicinalchemistry)1.不断探索研究和开发新药发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（LeadCompounds），对其进行结构改造和优化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；改造现有药物或有效化合物，以期获得更为有效、安全的药物。2.实现药物的产业化研究化学药物的合成原理和路线，选择和设计适合国情的产业化工艺。3.为合理用药服务研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究服务。先导化合物（LeadCompounds）Theleadcompoundisaprototypecompoundthathasthedesiredbiologicalorpharmacologicalactivity,butmayhavemanyotherundesirablecharacteristics,forexample,hightoxicity,otherbiologicalactivities,insolubility,ormetabolismproblems.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.先导化合物的发现（DiscoveryofLeadCompounds）RandomScreeningNonrandomScreeningDrugMetabolismStudiesClinicalObservationsRationalApproachestoLeadDiscovery二、药物化学与其它学科的关系（Therelationshipbetweenmedicinalchemistryandotherscience）始于19世纪，当时统称作药物学，包括现在的药物化学、药理学和药剂学等。百多年来，随着人类社会的进步和自然科学的发展，上述内容逐渐从药物学中独立出来，由粗旷的整合型知识分解成彼此独立的学科，药物化学成为一门有特定研究范围的应用基础学科。近年来，随着药物化学的发展，其所涉及的学科越来越多，计算机科学、量子化学、分子力学和数学也逐渐渗透到药物化学学科中。药物化学学科的发展向这些学科提出更多的问题，推动了这些学科的发展，反过来这些学科的发展以及新的研究成果或新的学说的出现又促进了药物化学的发展，为新药的创制、药物的合理使用提供了基础。药物化学涉及的主要学科化学学科Chemicalscience生命科学Lifescience计算机信息技术Computerinformationtechnology化学学科（ChemicalScience）有机化学：研究药物的合成原理和方法；其结构理论和反应机理，通过借鉴或直接应用，对讨论药物分子和机体内生物大分子间相互作用和分析构效关系，往往可以得到满意的解释。分析化学和物理化学：研究药物的理化性质、结构的鉴定、质量的控制，为药物的质量研究提供保证。同时也为新药的设计提供参考依据。如近年提出的“Ruleof５“理论。量子化学：计算药物分子的轨道参数、能量和电荷密度，物理化学和物理有机化学涉及的能量过程和分子的结构参数，成为药物分子的化学结构的重要表达方式。TheRuleof5forPredictingthepoorabsorptionorpermeationofbioactivecompoundsTheMWisover500;ThelgPisover5;Therearemorethan10rotarybonds;Therearemorethan5H-bonddonors;Therearemorethan10H-bondacceptors.生命科学（LifeScience）药理学、毒理学和药物代谢动力学为评价药物的活性、安全性和在体内的处置过程，提供动物模型、试验方法和数据，得出的量效关系和时—效关系，可推断药物作用的理化本质和作用机理。分子药理学和生物化学从分子水平上研究药物的作用与过程，解析药物与受体部位的相互作用。通过药物与机体内物质（酶、蛋白、核酸、膜等）的化学或物理化学的反应，揭示药物产生的效应（活性或毒性）的微观过程，以把握受体部位的理化环境和拓扑结构，以及与药物的相互作用本质。生理学和病理学提示正常组织与器官同病态的组织器官之间结构与功能的变化和差异，这种差异为合理地设计新药，尤其是研制具有特异选择性作用的新药，提供生理学和生物化学依据。计算机信息技术（Computerinformationtechnology）计算机辅助药物研究（Computer-aiddrugdesign,CADD）是最近发展的新技术，将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平。定量构效关系（Quantitativestructure-activityrelationship,QSAR）精确地揭示化合物影响药效学和药代动力学性质的结构因素和物理化学因素，并且可以预测化合物的生物活性与体内命运。和X—线结晶学、计算机图形学相结合反应药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用，为研究药物分子的药效构象、诱导契合和与受体作用的动态过程，提供了方便而直观的手段。三、药物化学的发展概况(TheBriefDevelopmentofMedicinalChemistry)药物研究与开发的历史，是个由粗到精，由盲目到自觉，由经验性的试验到科学的合理设计的过程，大致可以分为3个阶段：（一）发现阶段（Discovery）（二）发展阶段(Development）（三）设计阶段（Design）（一）发现阶段（Discovery）始自19世纪末至20世纪30年代。当时从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物。“神农尝百草，日三毒”，反映了我国史前对植物药的应用。西方也是首先使用天然产物作为药物。吗啡的发现从阿片中提取吗啡是发现天然药物的另一成就。虽然吗啡有严重的成瘾性和引起便秘等副作用，但迄今吗啡仍是临床使用的重要的镇痛药。强心苷从毛花洋地黄叶中分离的强心苷有强心作用，也是19世纪药物发展的重要成就。洋地黄毒苷、地高辛和甲地高辛等是重要的强心药物。可卡因可卡因是从南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯叶以驱除疲劳和饥饿，并有欣快感。19世纪发现可卡因有局麻作用，至今仍为外用局部麻醉药。阿托品从颠茄、莨菪和曼陀罗等茄科植物中分离的莨菪类生物碱，是一类抗胆碱药物，能够解除平滑肌痉挛，有代表性的药物是阿托品，临床上仍在广泛使用。其它植物药从金鸡纳树皮中分离的抗疟药奎宁，从南美马钱子科和防己科植物提取的肌肉松弛药筒箭毒碱等在药物的发展史、新药的创制和药物化学和药理学的发展上也都有重要的作用。合成化合物的应用化学工业的发展，某些天然的和合成的有机染料和中间体，经药理学试验证明有效，此时也开始了在临床用于致病菌的感染治疗。乙醚和氯仿用作全麻药，阿司匹林和水杨酸类化合物用于解热镇痛，水合氯醛和乌拉坦等用作催眠药，亚甲蓝可对细胞染色，具有抗疟作用，锥虫砷胺治疗梅毒病等，都是当时合成药物的重要代表。理论上的发展（1）（ThetheoreticdevelopmentofDiscovery）由于生物化学、生理学、药理学的进展，逐渐了解到一些药物的化学结构与活性的关系，发现了某些类型药物呈现类似的药效都具有共同的基本结构，提出了药效团（