第五章--羰基的亲核加成及相关反应[1]

第五章羰基的亲核加成及相关反应羰基化合物包括醛、酮、羧酸及衍生物和CO2。5.1羰基的结构CO亲电中心羰基碳的活性较大，易被亲核试剂进攻而发生亲核加成反应和亲核取代反应。5.2亲核加成反应的历程及影响因素5.2.1HCN的加成反应为碱催化。]CN][CO[kvOH-+HCNCN-+H2O快CN-+CO慢CO-CNH2O快COHCN+OH-反应的平衡位置受电子效应和空间效应的影响。化合物K原因CH3CHO104PhCHO2102位阻增大，+C效应p-NO2C6H4CHO1.4103（-I,-C）p-CH3C6H4CHO32（+I，+C,+C’）酮正向反应的趋势较小（空阻大）。二、亲核加成反应的一般特点1．反应可以被酸或碱催化酸催化可提高羰基的亲电活性。CO+H+COHC+OH碱催化提高亲核试剂的亲核性。NuH+OH-Nu-+H2O活性：NuHNu-2．多数醛酮的亲核加成为可逆反应，用于分离与提纯。5.2.2影响羰基亲核加成反应活性的因素一、羰基化合物的结构1．电子效应羰基碳的正电性越大，亲核加成速度越大，反应活性越大。羰基碳所连的吸电基（-I，-C）使其亲核加成反应的活性增加，而供电基（+I，+C）则使其活性降低。活泼顺序：ClCHOHCHORCHOCH3CORRCOOR'RCONR'2RCOO--I+C(+C)(+C,空阻)(+C-I)(+C)CORR'活性极低（1）-共轭效应（增加其稳定性）；（2）+C效应（降低羰基碳的正电性）；（3）加成产物失去共轭能，反应活化能高；（4）产物的张力大幅增加。2．立体效应COO-sp2sp3张力增加活性：OCHHOCCH3HOCCH3CH3OOCCH3CH2CH2CH3OCPhPh二、试剂的亲核性对同一羰基化合物，试剂的亲核性越大，平衡常数越大，亲核加成越容易。1．带负电荷的亲核试剂比起共轭酸（中性分子）的亲核性强。OH-H2O,RO-ROH。2．极性大的分子比极性小的分子亲核性强。HCNH2O(极性与电负性)。3．同周期元素的负离子的亲核性与碱性大小一致；R3C-R2N-RO-F-4．同一主族元素的负离子的亲核性与可极化度大小一致。I-Br-Cl-F-5.2.3亲核加成反应的立体化学一、非手性的羰基化合物的加成CRR'O+Nu-①②①②CRR'NuO-H+CRR'NuOH50%CRR'O-NuH+CRR'OHNu50%dl前（潜）手性分子结果得外消旋化产物二、手性羰基化合物的亲核加成方向遵守Cram规则，得立体选择性的非对称异构体产物。CSLCMRO+R'ZCSLMCR'ROZCSLMCR'ROZ非对映异构体还原含-手性碳的醛酮时，手性碳上两个体积较小的基团（S与M）分处于羰基两侧，体积最大的基团L则与羰基呈反位交叉构象，还原剂从体积的较小S与M之间进攻羰基占优势，这就是Cram规则。(次)R'Z①②SMLZOR'RSMORLSMLR'RZO②①SMLOZRR'SMLOZRR'重叠式交叉式(主要产物)HBrCCH3PhONaBH4HOHHBrPhCH3+HOHHBrPhCH3(2R)(1S,2R)(1R,2R)苏式(主)赤式(次)MeHOPhBr优MeHBrHOHPhMeHBrHPhHO+(优)BH4-(1R,2R)(1S,2R)(2R)OHHHOH+O樟脑（刚性桥环不能翻转）外型冰法内型冰法[H]转位阻大98.6%0.4%86%14%NaBH4LiBH(CHCH2CH3)3CH3（位阻增大）5.3醛酮的亲核加成5.3.1醛酮的简单加成一、与NaHSO3的加成CO+NaHSO3COHSO3Na(白色晶体）亲核中心为硫原子HSO3-体积大，空间效应明显，只有醛、脂肪族甲基酮和碳原子少于8的环酮才能反应。COHSO3-+CN-COHCN+SO32-好的离去基，避免用HCN二、与水加成CO+H2OCOHOH水的亲核性较小，反应后空阻增大，故不利于水化。若带吸电基时，有利于水化反应。三、与醇的加成CO+ROHH-或OH-COHOR半缩醛（酮）不稳定-H+CORORCOHOR+H+COH2ORCORROHCORORH只被酸催化缩醛酮醛与一元醇易形成缩醛，而酮则不易，常用-二醇形成环状缩酮。R2C=O+HOCH2CH2OHCOORR+H2O缩醛（酮）对碱、氧化剂、还原剂、碱金属等稳定，可用来保护醛基和酮基。四、与金属有机化合物的反应1、与炔钠加成RCCHNaRCCNa①②R'CR''OH3+OTHFCOHR'CR''CR炔丙式醇2.与Grignard试剂CORH(R')+R''MgX①②干醚H3+OCROHH(R')R''O+R''MgXR''CH2CH2OH①②干醚H3+ORCOR'O+R''MgXRCR''O①R''MgXCOHR''RR''②H3+O反应可能停留到酮阶段(C2H5O)2C=O+3C2H5MgBrH3O+(C2H5)3COH82-88%CH(OC2H5)2CH3H3+OCHOCH374%HC(OC2H5)3+MgClCH3原甲酸酯副反应：（1）还原反应，格利亚试剂作为还原剂，经过环状过渡态影响（当二试剂的空阻都很大时）COCHCMgXMgXCOHCCCOHMgXH3+OCOHH+CC转移－H（2）烯醇化，不存在-H，且位阻大时。RMgX+CCOHCCOMgX+RH烷基锂活性高，高位阻的酮仍然发生加成反应。tBuCBuOt+tBuLi①②THFH3O+(tBu)3COH81%而格氏试剂却不能反应3．Reformatsky反应+RCHCO2EtXZnXZnCHCO2EtRR'CR''OH3+OCCHCO2EtR'R''OHR△-H2OCR'R''CCO2EtR用此反应来合成-羟基酸酯和,-不饱和酸酯，同时可使醛酮的碳键增加。PhCHO+RCHCOOEtBrZnPhH,Et2OPhCHCHCO2EtOHR-H2O△PhCH=CCO2EtRH2/NiPhCH2CHCH2OHRCr2O3吡啶PhCH2CHCHOR5.3.2醛酮与含氮亲核试剂的加成—消除反应一、与胺衍生物的反应CO+NH2ZCROHNHZ-H2O加成消除C=NZ存在p-π共轭而稳定Z=R,Ar,OH,PhNH,NH2CONH仲胺与醛酮加成后不能形成亚胺，如果－碳上有氢则可脱水得烯胺。R''2NH+RCH2COR'TiCl4CR'NR''2RCHδ-δ++H2O烯胺的碳原子具有较强的亲核性能与卤代烃,卤代酮，卤代酸酯等作用，在烯胺碳上引入烃基或与酰卤作用在碳上引入酰基，产物经水解及到相应的醛酮。O+NH①②CH2=CHCH2BrH2OOCH2CH=CH2增加醛酮－碳活性二、Mannich反应具有α－H的醛酮或其他含活泼氢的化合物与甲醛及胺或氨作用，生成胺甲基化产物的反应称胺甲基化反应或Mannich反应。HCHO+NH3+CH3CORH+或OH-H2NCH2CH2COR含活泼氢的化合物有；RCH2COR,RCH2COOR,RCH2COOH,RCH2CN和RCH2NO2等。氨和1º胺可进一步发生Mannich反应CH3COCH3+HCHO+CH3NH2H+CH3CCH2CH2NHCH3OHCHO,CH3COCH3CH3CCH2CH2NCH2CH2CCH3OOCH3区域选择性OCH3HCHO,Me2NHH2O.△CH3CH2NMe2O+OCH2NMe2CH370%30%氨甲基化产物对热不稳定，易分解为α,β－不饱和羰基化合物PhCCH3O+HCHO+Me2NHH+PhCOCH2CH2NMe2△PhCOCH=CH2Me2CHCH2CHO+HCHO+Me2NH①②H+△CH2=CCHOCH（CH3)2OCH2O+HCHO+PhNH2①②CF3COOH△托品酮的合成，1963年从环庚酮出发经十几步来合成。HHOO+H2NCH3+OCOOHCOOHONCH3活泼氢托品酮（一步合成）3—氧代－1，4－戊二醇5.4.3Wittig反应CR3R4O+Ph3P=CR2R1CCR3R4R2R1+Ph3PO二烃代亚甲基三苯基膦Wittig试剂1.Wittig试剂Ph3P+CHCH2XR1R2Ph3PCHR1R2X-强碱LiBu-n或PhLi等Ph3PCR1R2空3d轨道2p电子对Ph3PCR1R2内鎓盐（主要贡献）d－p共轭ylide（盐，磷叶立德）ylene（烯，叶立因）(1)活泼的wittig试剂，此时R1,R2=H或烷基。与O2,H2O,HX或醇均能反应。(2)不活泼的Wittig试剂当CROCNCOROCHO等吸电子与带负电荷的α碳相连时，因-I,-C负电荷分散，Wittig试剂比较稳定。Ph3PCHCRO如Ph3CCHCN与醛反应活性低，与酮作用慢或不反应。（3）稳定的Wittig试剂位连有苯基或乙烯基时，Wittig试剂不与醛酮反应。如:Ph3PPPh32.Wittig反应历程Ph3PCR1R2+CR'R2OCR1R2CR3R4PPh3O-CCR1R2R3R4Ph3POCCR1R2R3R4+Ph3PO氧磷环丁烷甜菜碱（非常稳定）3.立体化学活泼Wittig试剂的反应产物以顺式烯为主。Ph3PCHCH3+PhCHOCCCH3HPhH+CCCH3HHPh87%13%中间体以反应动力学有利的赤式为主。CCPh3PO-HMePhHPh3PCHCH3+PhCHOPh3PCHMeCHPhO-苏式（次）赤式（主）CCPhHHMeCCMeHPhH共轭稳定的wittig试剂反应产物以反式烯烃为主。Ph3PCHPh+CCPhHPhH25%+CCPhHHPh75%PhCHO中间体以热力学稳定的苏式为主Ph3PCPhHCHPhO-苏式（主）赤式（次）CCPhHHPhCCPhHPhHPh3PCHPh+PhCHOPh3PCPhHCPhHO-另外醛酮的结构和溶剂的极性将影响其立体选择性。4.Wittig试剂的应用(1)合成醛O+Ph3PCHOCH3H+CHOCHOCH3（2）（2）烯烃（环内烯5－16元环，环外烯）CHPPh3CHPPh3＋CHOCHOOHC9H11＋Ph3PCHCHCH2HC9H11天然有机物（如维生素A）还原CHO＋CO2RPh3PDMFCO2RCH2OH维生素A5.3.4羟醛缩合及类似反应1．羟醛缩合在催化剂作用下，含有α－H的的醛或酮相互作用，生成β－羟基醛（酮）或α,β－不饱和醛酮的反应叫羟醛缩合（aldolcondensation）。(1)反应可被酸或碱作催化OH-＋CHCOCCO＋H2O亲核试剂CO＋CCOCCO-COCCO-COCCOHCOH2OOH--碱先夺取α－H，产生碳负离子，酸催化提高羰基碳的正电性。CH3CCH3OCH3CCH3OHCH3CCH3OHH+亲电性提高CH3CCH3OCH3CCH3OHCH3CCH2C(CH3)2OOH+-H+(2)反应为可逆反应，醛倾向于正向，而酮则逆向倾向大，这时可用索氏提高正向进行。2．交叉羟醛缩合无－H的醛酮，自身不能发生羟醛缩合，但可以与另一分子含－H的醛酮发生交叉羟醛缩合。CH3CHO＋HCHO(HOCH2)3CCHOHCHOC(CH2OH)4HCOOKOH-KOH+α－H组分羰基组分交叉岐化PhCHO＋CH3CHOPhCH=CHCHO50℃OH-2PhCHO＋CH3CCH3OOH-PhCH=CCCH=CHPhO两种酮的交叉缩合，至少有一种为甲基酮或环酮，位阻小的甲基酮或环酮在反应中作羰基组分。PhCOCH3＋PhCH2COPhPhCCH3CCPhPhOCH3ONa羰基组分亲核活性大分子内的羟醛缩合产物为五元或六元α，β－不饱和醛酮CH3CCH2CH2CH2CH2CHOOCH3CO不对称酮的反应区域选择性PhCHO＋CH3CCH2CH3OPhCH=CHCCH2CH3OOH-直链产物H+PhCH=CCCH3CH3O(主要)（主要）支链产物CH3CCH2CH3OOH-(主)酸性大空阻小CH3CCH2CH3OH+CH3C=CHCH3OH＋CH2=CCH2CH3OH更稳定