狼疮性肾炎诊治进展

狼疮性肾炎诊治进展概述SLE是一类临床表现多系统、多器官损伤及血清中存在一种或多种自身抗体尤其抗ds-DNA抗体为特征的弥漫性结缔组织病。肾脏损害最常见(LN)。LN是我国最常见的继发性肾炎。LN患者经过5—20年缓慢进展至肾功能不全，在我国约占终末期肾病的1－3％。概述SLE患者60一80％的可有肾脏受累的临床表现，光镜检查SLE患者的肾脏累及率高达90％，若加以免疫荧光和电镜检查，则高达100％。可累及肾小球，肾小管，肾血管。LN是SLE死亡的主要原因。LN临床表现复杂，病理改变多样，易转型，治疗应分别对待。狼疮性肾炎和重症Ⅳ型狼疮性肾炎的五年存活率已由20世纪六十年代的44%和17%，分别提高到今天的82%和80%。如何提高对LN的早期诊断能力？如何使LN的治疗更加个体化？如何在有效地控制LN活动性病变后获得持续性缓解？怎样合理使用免疫抑制剂，在最大限度地发挥其疗效的同时又使副作用降至最低？对于一些难治性病例，是否还有更有效的治疗方案可供选择？在狼疮性肾炎治疗中，临床医生仍面临许多急需解决的问题：提纲诊断思维和程序治疗原则和方案新型免疫制剂的临床应用鉴别诊断LN诊断思维和程序肾脏表现肾外表现实验室检查病理类型LN病情判断肾功能诊断合并症肾脏表现单纯尿检异常：即临床上仅表现为蛋白尿和镜下血尿，肾功能正常。肾脏病理改变较轻。急性肾炎综合征或急进性肾炎综合征：此类患者的肾脏表现通常为弥漫增殖性改变且伴有明显的狼疮活动性变化，临床应予重视。肾病综合征：表现为大量蛋白尿及明显的浮肿，通常是膜性肾病或弥漫增殖性改变。慢性肾功能不全：在狼疮性肾炎的晚期，患者常表现为尿毒症。既往活动性系统性红斑狼疮的表现往往趋于静止，如抗体效价降低，狼疮的症状改善，临床上常可能忽视狼疮的存在。肾脏表现1.关节炎或关节痛；2.皮疹，如蝶形红斑、盘状红斑、指趾末断充血疹、类似药疹的全身性充血性皮疹；3.贫血、白细胞减少及血小板减少；4.多浆膜炎，如原因不明胸膜炎、心包炎及腹水征；5.年轻女性患者或孕龄妇女出现持续性蛋白尿等；6.原因不明的发热；7.脱发、乏力；8.血清补体水平降低。肾外表现1.是诊断狼疮性肾炎的重要措施（特点）2.指导临床治疗3.判断预后肾脏病理2002年国际肾脏病协会(InternationalSociety0fNephrology，ISN)和肾脏病理学会(RenalPathologySociety，RPS)联合在美国纽约Columbia大学讨论并修订了WHO狼疮肾炎的病理学分类，有肾脏病理学家、肾脏病学家和风湿病学家共23人参加会议，于2004初公布了新方案，这是迄今为止最新和最具权威的有关狼疮肾炎的病理学分类系统。狼疮性肾炎的病理组织学分类（ISN/RPS2003）狼疮性肾炎的病理组织学分类（ISN/RPS2003）新分类方案是在历次WHO分类(特别是1982年分类)基础上改进而来，特别强调了与临床的结合，对临床判断预后和治疗提供依据，并为疗效和预后的评价提供可共同应用的病理性分类信息。I型轻微病变性狼疮性肾炎II型系膜增殖性狼疮性肾炎III型局灶性狼疮性肾炎III（A）：活动性病变—局灶增殖性LNIII（A/C）：活动和慢性化病变—局灶增殖和硬化性LNIII（C）：慢性非活动性病变—局灶硬化性LNIV型弥漫性狼疮性肾炎IV-S（A）IV-G（A）IV-S（A/C）Ⅴ型膜性狼疮性肾炎Ⅵ型终末硬化性狼疮性肾炎(Weening,JJ,etal.KidneyInt2004;65:521-530)狼疮性肾炎的病理组织学分类（ISN/RPS2003）IV-G（A/C）IV-S（C）IV-G（C）I型轻微病变性狼疮性肾炎光镜下肾小球正常I型轻微病变性狼疮性肾炎免疫荧光可见系膜区沉积物II型系膜增殖性狼疮性肾炎光镜下不同程度系膜细胞及基质增殖，伴系膜区沉积物，光镜下无上皮下沉积物，II型系膜增殖性狼疮性肾炎免疫荧光及电镜下可见少量孤立性上皮侧或内皮下沉积物累及＜50%的肾小球，病变可表现为活动性或非活动性，病变呈局灶、节段性或球性分布，毛细血管内或毛细血管外增殖性病变均可出现，伴节段内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变。III型局灶性狼疮性肾炎III型局灶性狼疮性肾炎III型局灶性狼疮性肾炎累及＜50%的肾小球，病变可表现为活动性或非活动性，病变呈局灶、节段性或球性分布，毛细血管内或毛细血管外增殖性病变均可出现，伴节段内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变。III（A）：活动性病变—局灶增殖性LNIII（A/C）：活动和慢性化病变—局灶增殖和硬化性LNIII（C）：慢性非活动性病变—局灶硬化性LNIII型局灶性狼疮性肾炎累及≥50%的肾小球病变可表现为活动性或非活动性，病变呈节段性或球性分布毛细血管内或毛细血管外增殖性病变均可出现，伴弥漫内皮下沉积物。伴或不伴系膜增殖性病变。IV型弥漫性狼疮性肾炎IV型弥漫性狼疮性肾炎根据活动性和硬化性病变又分为多个亚型IV-S（A）：活动性病变—弥漫节段增殖性LNIV-G（A）：活动性病变—弥漫球性增殖性LNIV-S（A/C）：活动和慢性化病变并存—弥漫节段增殖和硬化性LNIV-G（A/C）：活动和慢性化病变并存—弥漫球性增殖和硬化性LNIV-S（C）：慢性非活动性病变伴疤痕形成—弥漫节段硬化性LNIV-G（C）：慢性非活动性病变伴疤痕形成—弥漫球性硬化性LNIV型弥漫性狼疮性肾炎Ⅴ型膜性狼疮性肾炎光镜、免疫荧光和电镜下可见球性或节段上皮侧免疫复合物沉积，伴或不伴系膜病变。免疫荧光电镜Ⅴ型膜性狼疮性肾炎根据是否合并Ⅲ型或Ⅳ型病变，可再分为：Ⅴ型合并Ⅲ型Ⅴ型合并Ⅳ型Ⅴ型伴终末硬化性病变Ⅴ型膜性狼疮性肾炎Ⅵ型终末硬化性狼疮性肾炎终末硬化性狼疮性肾炎（球性硬化≥90%）Ⅵ型终末硬化性狼疮性肾炎活动性病变：肾间质水肿，单个核细胞浸润。量化：1：≤25％，2：25－50％，3：＞50％，≥75％慢性病变：肾小管萎缩，肾间质纤维化。量化：同上关于LN的肾小管间质病变关于LN的肾小管间质病变关于LN的肾小管间质病变关于LN的肾小管间质病变C1qIgG关于LN的肾小管间质病变活动性病变：血管壁纤维素样坏死。量化：1：≤25％，2：25－50％，3：＞50％，≥75％慢性病变：血管壁增厚。量化：同上关于LN的肾血管病关于LN的肾血管病关于LN的肾血管病关于LN的肾血管病关于LN的肾血管病IgGIgG狼疮性肾炎的活动性病变和非活动性病变活动性病变非活动性病变严重的细胞增生1－3GBM增厚毛细血管坏死(1－3)×2肾小球硬化1－3中性粒细胞浸润1－3球囊粘连1－3核碎1－3纤维新月体1－3苏木素小体1－3GBM内皮下ED白金耳形成1－3系膜区ED微血栓形成1－3肾间质纤维化1－3细胞性新月体（1－3）×2血管硬化1－3GBM内皮下带状ED肾间质单个核细胞浸润1－3血管纤维素样坏死（1－3）×2严重的细胞增生毛细血管坏死中性粒细胞浸润苏木素小体白金耳形成微血栓形成GBM内皮下带状ED肾间质单个核细胞浸润血管纤维素样坏死理解和运用新分类应注意的问题狼疮肾炎是临床和病理的综合诊断狼疮肾炎病理诊断包括光镜、免疫荧光和电镜检查。光镜检查时，要注意对肾小管、肾间质和肾血管的病变进行描述。对于各种病变要注意其总体分布，并进行半定量描述(相应的百分比)。所涉及的病理学术语的定义：所涉及的病理学术语的定义弥漫性病变(diffuse)：病变累及50％肾小球。局灶性病变(focal)：病变仅累及≤50％肾小球。球性病变(global)：病变累及一个肾小球的大部分毛细血管袢(50％)。节段性病变(segmental)：病变仅累及一个肾小球的少部分毛细血管袢(≤50％)。系膜细胞增生(mesangialhypercellularity)：3μm切片中，一个系膜区超过3个细胞。毛细血管内增生(endocapillaryproliferation)：肾小球毛细血管内皮细胞和系膜细胞增生，单个核细胞浸润，导致毛细血管腔狭窄。毛细血管外增生或细胞性新月体(extracapillaryproliferationorcellularcrescent)核碎裂(karyorrhexis)玻璃样血栓(hyalinethrombi)病变肾小球的比例(proportionofinvolvedglomeruli)：但应除外缺血性硬化。活动性病变(activelesions)慢性病变(chroniclesions)所涉及的病理学术语的定义隐匿性红斑狼疮：无症状性蛋白尿或肾病综合征为首发症状（膜性狼疮性肾炎）亚临床型狼疮性肾炎：SLE诊断明确，但临床上尚未出现任何肾脏病的症状（早期LN）怀疑SLE或结缔组织病：中、青年女性患者，有肾脏损害的临床表现，同时有其他系统的病变（一箭双雕）。LN合并其他少见情况：ANCA相关的小血管炎，微小病变。肾活检在LN诊断中的作用（经验）急需肾活检病理结果（SLE?ARF)临床必要（分型，转型？）临床需要，但必须慎重(CRF）可以择期完成（重/轻）临床把握SLE患者肾活检的缓与急（经验）类风湿性关节炎与SLE相似，也是一种弥漫性结缔组织病并可累及肾脏。未分类结缔组织病(undiferentiatedconnectivetissuedisease．UCTD)。对这类患者应长期随访确定疾病的演变过程。原发性肾小球肾炎少数LN早期可仅有肾脏损害无其他系统受累表现，血清自身抗体也可阴性而误诊为原发性肾炎，尤其多见于“膜性肾病”，少数为“膜增生性肾炎”。对这类青年女性肾病患者应作全面检查，定期监测自身抗体、补体。对“膜性肾病”患者可作肾小球IgG亚型染色有助于鉴别V型LN。鉴别诊断LN患者必须明确肾脏病变类型，对病变的活动指数(activeindex，AI)和慢性指数(chronicindex，CI)进行半定量评分。LN患者应作全面检查，评估全身各脏器和组织的损害情况，包括浆膜(胸膜炎、心包炎、腹膜炎)、肺部(肺炎、肺出血、肺动脉高压)，神经精神系统(狼疮性脑病、狼疮性脊髓炎)，血液系统(溶血性贫血、血小板减少、白细胞减少、抗磷脂抗体综合征)、心脏、肌肉关节(关节炎，肌炎)、月经等。同时应评估并发症。计算SLE的临床活动性指数(SLE—DAI)病情判断我国对CRF的分期美国对CKD的分期GFR(ml/min)分期描述GFR(ml/min/1.73m2)分期描述（分期）≥90GFR正常或增加(1)50~80代偿期60~89GFR轻度降低(2)25~50失代偿期30~59GFR中度降低(3)10~25肾衰竭期15~29GFR严重降低(4)＜10尿毒症期＜15或透析肾衰竭(5)肾功判断完整的LN诊断格式举例：肾病综合征，继发性系统性红斑狼疮(累及肾脏、血液系统)狼疮性肾炎ⅣS(A／C)(AI12，CI2)慢性肾脏疾病(CKD)2期提纲诊断思维和程序治疗原则和方案新型免疫制剂的临床应用治疗目的：及时缓解威胁生命的严重并发症，保护重要脏器的功能，防止复发和不良转归。治疗原则：根据病理类型，结合肾外SLE受累脏器及其病变活动程度选择不同的治疗方法。治疗的策略：分型、分期、联合及长期治疗。分为诱导缓解和维持巩固两个阶段，尽可能地减少由免疫抑制剂带来的副作用。重复肾活检及时调整治疗方案，可以提高疗效。防治慢性肾纤维化：肾保护治疗，长期随访。治疗共识肾小球肾炎的历史演变过程Reno-Protection阻断RASACEI，ARB减轻尿蛋白1g/24h?降血脂他汀类降血压钙拮抗剂，利尿剂阻断TGFß?调整钙磷代谢活性维生素D31.对症治疗2.免疫抑制治疗3.肾保护治疗提倡个体化的治疗方案以肾活检病理分型为主要治疗依据，分期治疗。需要定期评价治疗效果，必要时重复肾活检。单一激素可能效果并不完全满意，必要时应冲击治疗或加用其他免疫抑制剂。治疗方案免疫抑制剂强的松羟氯喹硫唑嘌呤（AZA）环磷酰