羟基氧化方法

通过化学氧化与脱氢，可以合成诸如醇、醛、酮、醌、羧酸等含氧化合物以及不饱和结构(如芳烃)，是实现官能团转化的重要方法，在药物合成反应中占有重要地位。其反应对象涵盖了从烷烃、烯烃到醇、醛等多种化合物，而氧化剂更是林林总总。本章内容，以氧化对象为线索，讨论药物合成中氧化反应。8.1烷烃的氧化8.1.1芳甲烷的氧化芳甲烷氧化可称为侧链氧化，在通常的氧化条件下，芳环一般是稳定的。氧化芳甲烷可以获得苄醇、芳甲醛和酯等化合物，是将芳烃上的相对惰性的烷基转化为活性官能团的有效方法。(1)氧化为醇和酯芳甲烷氧化时易发生深度氧化，但使用硝酸酸铈铵((NH4)2Ce(NO3)6,CAN)或四乙酸铅(Pb(OAc)4,LTA)及四三氟乙酸铅(Pb(OCOCF3)4)一般可获得满意结果。在含水乙酸中，可生成醇，而醇将部分地被进一步氧化为醛。LTA的氧化能力弱于CAN，且不够稳定。其反应可能为自由基机理。对位供电子基取代的甲苯的反应活性更高，这与自由基的稳定性顺序一致。如果是单取代的芳甲烷(苄位仅有一个氢原子)，可使用更强的氧化剂，如10-甲基蒽酮可被30%H2O2在碱性条件下迅速氧化，其反应机理可能为：(2)氧化为醛直接氧化芳甲烷为醛的适宜的氧化剂是CAN(+含水乙酸)、CrO3-Ac2O和CrO2Cl2(Etard反应)。CAN作氧化剂的机理可能为：水与CAN得到羟基自由基，再与苄基自由基结合得到苄醇；然后再氧化下一个氢，得到双羟基苄基化合物(水合醛)，最后脱水得到醛。Etard反应的自由基机理与此类似(形成双铬酸酯然后水解得醛，略)，其离子历程为：(2)氧化为酮和酸直接氧化苄位亚甲基为酮的适宜的氧化剂是CAN(+硝酸)和Cr(VI)盐催化的过氧化物。CAN(+硝酸)氧化的反应机理可能与氧化苄甲基为醛的机理类似，也就是氧化得到水合酮，再脱水。Cr(Ⅵ)盐催化的过氧化物氧化的反应机理可以是自由基机理，如CrO3催化下，BuOOH氧化烷基苯为酮的反应过程。很多强氧化剂可以氧化甲苯衍生物为苯甲酸衍生物。常用的氧化剂有KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3和稀硝酸等，其中KMnO4一般在碱性或中性介质中使用，而Na2Cr2O7则是在酸性介质中使用。8.1.2羰基alpha位活性烷基的氧化氧化羰基a位活性烷基可得alpha-羟基酮或alpha-二酮。(1)氧化为alpha-羟基酮LTA或Hg(OAc)2可氧化羰基alpha活性烷基，生成其乙酸酯，水解得到alpha-羟基酮。尽管甲基、亚甲基和次甲基都可被氧化，但BF3的存在可以提高氧化甲基得选择性。可能也与反应温度有关。其反应机理为：形成烯醇式的烷基被氧化。三氟化硼催化的时候，氢加在羰基碳上，再脱氢得烯醇式。是不是脱甲基上脱氢容易？为什么容易？是因为甲基上得氢多吗？(2)氧化为alpha-二酮羰基alpha位活性烷基可被SeO2(或H2SeO3)氧化为alpha-二酮。反应可在二噁烷、乙腈和乙酐等溶剂中进行。但SeO2氧化选择性差，一般只在分子中只有一个可氧化位点或多个相似位点同时氧化时才有意义，而且的毒性比As2O3还大，这限制了它的应用。此外，小心控制反应条件，用KMnO4可将羰基a位活性甲基氧化为alpha-酮酸(剧烈的反应条件可脱羧并深度氧化)，如苯乙酮的氧化。8.1.3烯丙位烷基的氧化选择合适的氧化剂，烯丙位烷基可被氧化为醇、酯、醛或酮，而双键则得以保留，但由于反应多以自由基或碳正离子机理进行，所以经常发生双键重排。氧化烯丙位烷基常用的氧化剂有SeO2、CrO3-Py络合物(Collins试剂)和过氧酸酯等。(1)SeO2作氧化剂SeO2可将烯丙位烷基氧化为醇，反应机理与其氧化羰基alpha位活性烷基的机理类似：SeO2作氧化剂的选择性、深度控制以及改进方法等较复杂，可参阅参考书5,p297。(2)CrO3-Py络合物(Collins试剂)作氧化剂过量的Collins试剂和PCC(吡啶铬酰氯)可将烯丙位烷基氧化为酮。由于反应按自由基机理进行，有时伴有双键的重排。8.2醇的氧化氧化醇可以得到醛(酮)和酸等产物。其氧化剂的范围也非常广。8.2.1氧化伯、仲醇为醛和酮氧化伯、仲醇为醛和酮的氧化剂可以是六价铬化合物、二甲亚砜衍生物以及烷氧基铝催化的酮(质子受体)等。(1)铬化合物作氧化剂主要为CrO3、重铬酸盐、Collins试剂、PCC和PDC(重铬酸吡啶盐)等。在酸性条件下，它们可将醇氧化为相应的羰基化合物。其反应可分为铬酸酯的形成及分子内5原子6电子环流消除(也可由外部亲核试剂(比如水)去氢)两个主要步骤，以PCC氧化为例：表8.1铬氧化剂的特点及应用(2)锰化合物作氧化剂高锰酸钾活性很高，氧化伯醇可得到酸，氧化含alpha-H的仲醇常导致降解，但氧化不含alpha-H的仲醇可得到相应的酮(反应时加入酸或镁盐中和生成的碱，也可高收率地获得酮)。该反应可能也经过分子内5原子6电子环流消除过程。活性二氧化锰选择性氧化alpha,beta-不饱和醇的较好的氧化剂，反应条件温和，叔胺不被氧化，可用于生物碱、甾体等天然化合物的合成与分析。当烯丙醇与其它醇共存时，活性二氧化锰可选择性氧化烯丙醇。(3)碳酸银作氧化剂碳酸银(硝酸银/碳酸钠)氧化条件温和，可氧化伯醇和仲醇。优先氧化烯丙位羟基，然后是仲醇，位阻大的醇不被氧化。1,4-、1,5-和1,6-二元伯醇氧化时得内酯。可待因的氧化：其反应机理据认为是自由基过程。(4)二甲基亚砜(DMSO)作氧化剂将DMSO分子中的氧负离子衍生为更好的离去基团后，再与待氧化的醇发生亲核取代反应得到烷氧锍盐。该锍盐经消除反应可得醛(酮)。衍生的方法主要是使之与酸酐或酰氯等反应，如Ac2O、(CF3CO)2O、SOCl2、(COCl)2和DCC等，其中以三氟乙酸酐和草酰氯为优。此法反应条件温和，收率较好，应用广泛。①DMSO-DCC法(Pfitznor-Moffat法)溶DCC于DMSO中，加入待氧化的醇和给质子体，常温下即可反应,而且体系为中性。重键、酯、酰胺、叠氮和糖苷键等不受影响。适用于空间障碍小的伯仲醇的氧化。反应示例：反应机理：②DMSO-Ac2O法(Albright-Goldman法)用Ac2O代替DCC，可避免使用DCC时难于后处理的缺点，也不需要加给质子体，缺点是对于位阻小的羟基，可发生乙酰化及生成甲硫甲醚(Pummerer反应)的副反应。此法用于位阻大的醇的氧化可获满意结果。副反应：甲硫甲醚的生成(Pummerer反应)。③DMSO-(COCl)2法(Swern氧化)此法可用于氧化伯醇基仲醇，反应快，可在低温进行。④附：DMS/NCS法(Corey-Kim氧化)由二甲硫醚和N-氯-丁二酰亚胺反应生成氯代二甲锍醚，后者可把伯、仲醇分别氧化为醛和酮。(5)Oppenauer氧化在醇铝或醇钾催化下，在负氢受体(一般为丙酮或环己酮)存在下，氧化仲醇为酮的方法。常用于甾醇的氧化，其它基团不受影响。如Finasteride中间体的合成。在氧化仲醇为酮的同时可完成双键在5,4位之间的转位，在甾醇氧化中应用十分广泛。反应机理：醇铝中介的负氢转移。8.2.2氧化醇为羧酸伯醇深度氧化可得羧酸。铬酸较为常用，也可在碱性条件下使用高锰酸钾。丙醇氧化为丙酸：异丁醇氧化为异丁酸：仲醇氧化时得到的酮可转化为烯醇式，可在剧烈氧化时得降解的羧酸。铬酸还能把苄醇酯直接氧化为羧酸：8.2.3二元醇的氧化(1)1,2-二醇的氧化氧化邻二醇的氧化剂常用高碘酸钠或四乙酸铅，结果是碳碳键断裂，生成两个羰基化合物。氧化叔邻二醇也可用铬酸作催化剂，结果是也碳碳键断裂，生成两个酮。以上反应的机理被认为是经过环内酯的消除过程。用高碘酸钠氧化高碘酸钠是氧化邻二醇温和的氧化剂，由于顺式邻二醇的反应速率大于其反式异构体(刚性环上的反式邻二醇不反应)，所以一般认为该反应经过环内酯过程。alpha-氨基醇和alpha-羟基酮类化合物也可发生类似反应。反应示例：Finasteride中间体的合成。用四乙酸铅氧化(Criegee反应)四乙酸铅可氧化邻二醇为羰基化合物，而且尽管顺式的邻二醇反应速率大,但反式的仍可反应，如反式-9,10-二羟基十氢萘的氧化。氧化顺式邻二醇经过环状中间体过程。氧化反应式邻二醇可能为消除过程。alpha-氨基醇、alpha-羟基酸、alpha-氨基酸、alpha-酮酸和乙二胺等也可发生类似反应。用铬酸氧化邻二叔醇铬酸可将邻二叔醇氧化为二酮。也是通过环状中间体完成的(顺式异构体反应速率大)。铬酸氧化伯仲邻二醇时，得相应的邻二酮，而不发生碳碳键断裂。(2)1,3-二醇的氧化1,3-二醇可被碳酸银氧化为beta-醇酮，即仅氧化仲羟基(这应与自由基的稳定性有关，可参考碳酸银氧化醇的内容)。其氧化产物有时可进一步脱水生成alpha,beta-不饱和酮。(3)1,n-二醇的氧化(n≥4)至少含一个伯羟基的1,n-二醇可被碳酸银或铬酸铜氧化为内酯。其过程为先氧化1,n-醇醛(酮)，再闭环形成半缩醛(酮)，最后氧化为酯。8.3醛和酮的氧化8.3.1醛的氧化醛易被氧化为酸，铬酸、高锰酸盐、氧化银和过氧酸是常用的氧化剂。重铬酸钾的稀硫酸溶液可氧化糠醛为糠酸。高锰酸钾的酸性、中性和碱性溶液都可氧化脂肪醛和芳香醛为酸。上述醛基的氧化可能包括醛的水合和羟基氧化为羰基两步。氧化银可氧化醛为酸。工业应用时一般用含氧化铜的氧化银作催化剂，用空气作氧化剂实现醛的大规模氧化。氧化银氧化醛为酸，被还原为银，氧化铜氧化银为氧化银，被还原为氧化亚铜，空气氧化氧化亚铜为氧化铜。过氧酸可氧化芳环上邻、对位吸电基取代的或未取代的以及间位供电基取代的芳醛为相应的酸(Baeyer-Villiger重排的氢迁移情况)。而邻、对位供电基取代的芳醛则得酚的甲酸酯(Dakin反应产物，即Baeyer-Villiger重排的芳基迁移情况,邻、对位供电基取代可提高芳环的迁移能力)。8.3.2酮的氧化酮的氧化较为复杂，多涉及羰基a位的氧化，如过氧化、生成邻二酮等。合成上较有意义的是酮的过氧酸氧化，即Baeyer-Villiger重排反应(略)。另一个常用的反应是甲基酮的卤仿反应。8.3.3alpha-羟基酮的氧化alpha-羟基酮可被温和的氧化剂(Bi2O3、Cu(OAc)2、HgCl2、O2/CuSO4以及NaBrO3等)氧化为邻二酮，如苯偶酰(苯妥英中间体)的合成。